11栓剂

第十一章栓剂（suppositories）中国药科大学药剂教研室掌握栓剂的概念与分类掌握栓剂的作用特点掌握栓剂制备及处方分析熟悉栓剂的质量评价【学习目标】1.栓剂：2.分类：按腔道分按治疗作用分按剂型分肛门栓：圆椎、圆柱、鱼雷形阴道栓：球形、卵形、扁鸭嘴形尿道栓：笔形，一端削尖鼻用栓和耳用栓等局部作用、全身作用普通栓、中空栓、双层栓等系指药物与适宜基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体形外用制剂。一、概述3.一般质量要求外形完整光滑，无刺激性有适宜的硬度和韧性塞入腔道后，体温下应能溶解、软化或熔融1.药物2.基质3.附加剂二、栓剂处方组成需制成细粉，全部通过六号筛。可溶于或混悬于基质中。直接影响栓剂成型和药物的作用调整栓剂质量1.基质的要求（理想基质条件）硬度适宜，体温下能熔化、溶解或软化无毒、无刺激性，性质稳定具有润湿和乳化的性质，水值较高不因晶型转化而影响栓剂成型基质熔点和凝固点不要间距太大冷却时能充分收缩，易脱模释药速度符合治疗要求：释药慢/局部作用释药快/全身作用栓剂基质2.基质的种类（1）油脂性基质要求：酸价＜0.2皂化价200-245碘价＜71.可可豆脂（需进口，价贵）2.半合成脂肪酸甘油酯（性质稳定、成型性好，有合适的熔点和一定的保湿性）1.椰油酯:bp33-41℃，刺激性小2.山苍子油酯:常用的是38型（bp37-39℃）3.棕榈油酯:酸值和碘值低，无不良反应。如喃氟啶栓剂4.硬脂酸丙二醇:bp35-37℃，无刺激，无毒5.Witepsol、Massaestarinum等国外常用基质二、栓剂的基质A性质稳定不易酸败、无刺激性可与大多药物配伍B25℃开始软化，体温时迅速熔化C同质多晶体：α、β（34℃)、β’、γ（2）水溶性基质难溶性药物载体，具缓释效果；熔融法制备；吸湿性强，有刺激（水量宜大于20％。或使用前润湿，或在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜）。多用于阴道栓剂，有弹性不易折，体温下不融化，入腔道后能软化并缓溶于分泌液，使药效缓和持久。常用以水:明胶:甘油=10:20:70禁忌：如鞣酸、重金属等引起蛋白质变质的物质a.甘油明胶b.聚乙二醇（PEG）c.Poloxamerd.聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类常用poloxamer188(bp52℃)；具促吸收，缓释作用。如复方平硝唑栓、吲哚美辛栓、阿司匹林栓等。Myri52（卖泽）s－40；非离子型表面活性剂。特点：与PEG混合用，崩解释放较好且稳定,如甲硝唑栓硬化剂：如白蜡、鲸蜡醇、硬脂醇等，作用有限增稠剂：氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等乳化剂：含与基质不相混合的液相超过5％促吸收剂：如tween80，Azone等。着色剂抗氧剂：如BHA,BHT防腐剂:如尼泊金类应用最广泛附加剂冷压法热熔法•脂肪性基质—两者均可•水溶性基质—热熔法应用最广泛主要用于油脂性基质栓剂。冷压法避免了加热对主药或基质稳定性的影响，不溶性药物也不会在基质中沉降。卧式制栓机三、栓剂的制备全自动旋转式制栓机注意事项：1.基质需事先算好用量2.加热时温度不能过高3.注模时需迅速4.一般需涂润滑剂a.软肥皂＋甘油＋95％乙醇（1：1：5）——脂肪性基质b.液体石蜡或植物油等——亲水或水溶性基质；c.不用润滑剂——可可豆脂或PEG类药物与基质的混合方式油溶性药物——直接混入基质不溶于基质而溶于水的药物——加水制成浓溶液再用羊毛脂吸收后与基质混合不溶于基质、水和甘油的药物——先制成细粉，再与基质混合置换价（DV，displacementvalue）定义：公式：药物的重量与同体积基质重量的比值。G：纯基质平均栓重M：含药栓的平均重量W：每个栓剂的平均含药重量WG-（M-W）DV=常用药物的可可豆脂置换价硼酸1.5蓖麻油1.0没食子酸2.0盐酸可卡因1.3鞣酸1.6鱼石脂1.1氨茶碱1.1盐酸吗啡1.6巴比妥1.2薄荷油0.7次碳酸铋4.5苯酚0.9次没食子酸铋2.7苯巴比妥1.2樟脑2.0水合氯醛1.3栓模扁鸭嘴形外形:圆锥形鱼雷形鱼雷形栓剂栓模圆锥形及扁鸭嘴形栓剂栓模处方：(1)呋喃西林粉1g主药(2)VitaminE10g主药(3)VitaminA20万U主药(4)羟苯乙酯0.5g防腐剂(5)50%乙醇50ml溶剂(6)Tween8010ml促吸收剂(7)甘油明胶加至1000g基质制备A.(1)+(5)+(4)+适量甘油搅匀＋(7)保温备用B.(2)+(3)+(6)+A充分搅拌后保温55℃，灌模。临床：治疗宫颈炎实例：复方呋喃西林栓1.栓剂的包装2.栓剂的贮存一般栓剂应贮存于30℃以下，油脂性基质栓剂应格外注意避热，最好在（＋2℃∽-2℃）保存。甘油明胶类水溶性基质栓剂，应密闭、低温贮存。原则上要求每个栓剂都要包裹，不得外露；栓剂之间要有间隔，不得互相接触。四、栓剂的包装与贮存质量检查项目和方法1.重量差异2.融变时限：油脂性基质（30min），水溶性基质（60min）熔点范围测定五、栓剂的质量评价油脂性基质的栓剂应测定其熔点范围，一般规定应与体温接近（约37℃）。水溶性基质栓剂，其熔点对吸收影响不大，故无严格要求。3.体外溶出试验与体内吸收试验体外溶出速度试验体内吸收试验4.稳定性实验25℃±3℃；4℃5.刺激性实验黏膜刺激检查，一般用动物。6.微生物限度扩散释放吸收药物扩散、溶解入直肠分泌液药物从基质中释放出来通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用六、栓剂的作用特点直肠吸收途径1.局部作用2.全身作用门肝系统非门肝系统淋巴系统药物经中、下直肠静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处药物经淋巴系统吸收，其吸收情况类似于经血液的吸收主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用药物经上直肠静脉进入门静脉，经过肝脏代谢后，运行全身；栓剂塞入距肛门6cm处。只在腔道起作用，少吸收，选熔化或溶解慢的基质，如水溶性基质。常将润滑剂、收敛剂、局麻剂、激素及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用。3.影响吸收的因素生理因素药物的理化性质基质（释放）•溶解度（分泌液少）•粒径(非溶解性药物)•脂溶性与解离度（吸收过程）•油脂性基质：Ko/w小•水溶性基质：Ko/w大•吸收促进剂•吸收位置（2cm）•pH（7.4）•粪便•保留时间1.中空栓剂1984，日本首次报道；可填充不同类型药物，起速释作用；国内如小儿退热中空栓。2.双层栓剂内外两层栓上下两层栓新型栓剂内外含不同药物，先后释药而达特定治疗目的。a.上：脂溶性基质——缓释；下：水溶性基质——速释；b.上：空白基质——阻止药物向上扩散，避免肝首过效应，且可避免塞入的栓剂自动深入；下：含药基质如：双氯灭痛双层栓，家兔生物利用度100％，MRT延长2倍。3.微囊栓剂1981，日本；长效栓，将药物微囊化后，填入中空栓。4.渗透泵栓剂控释型长效栓，Alza公司。5.缓释栓如凝胶缓释栓（可吸水膨胀，缓慢释药，重现性好）——适于亲水性或能溶于乙醇的药物。新型栓剂盐酸维拉帕米择时渗透泵片【思考题】1．用热熔法以可可豆脂为基质制备栓剂时，应注意些什么？为什么？2．栓剂中药物的置换价定义是什么？栓剂药物的置换价有何实际意义？3．栓剂常用的制备方法有哪些？各自的适用范围部分国外常用的半合成脂肪酸酯名称组成熔距，℃备注MassaEstarinumA饱和脂肪酸的甘油单、双、三酯混合物33-35乳化水溶液，延长局部作用时间MassaEstarinumB33.5-35.5体温下熔化，通用基质MassaEstarinumC36-38用于降低熔点的药物，热带气候适用MassaMf13饱和脂肪酸的单、双、三酯混合物36-37脂溶性Massuppol1535-37脂溶性，适于大量生产用WitepsolW35饱和植物脂肪酸的甘油三酯，混有甘油单酯33.5-35.5适于急冷和小量生产WitepsolS5533.5-35.5栓用，分散性好