生理药物代谢动力学模型及其实践

第十章生理药物代谢动力学模型及其实践汇报人：罗晴概述1药物在组织中的命运23整体生理药物代谢动力学模型的建立第一节概述经验模型再循环模型传统的房室模型生理药代药效动力学模型混杂药代动力学模型全身生理药代动力学模型生理上Bellman等提出的由毛细血管、细胞和细胞间隙构成的能够解析的模型,并将该模型用于化疗药物的研究中。Theorell提出了PBPKmodel数学模型与生物系统结合第一节概述1937发展1960Bischoff等根据解剖学特性知识，在模型中将各组织器官用血流流向网络加以连接。1966生理药物代谢动力学模型——房室建立依据生理学、解剖学参数生化参数药物热力学性质药物与机体相互作用的性质定量地描述病理、生理参数变化对药物处置的影响预测药物在人体血液及组织中的浓度预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程应用概述1药物在组织中的命运23整体生理药物代谢动力学模型的建立第二节药物在组织中的命运药量变化速率=进入速率-输出速率-消除速率+合成速率基于生理特性的组织房室模型第二节药物在组织中的命运毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。如脑、睾丸等药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制。血流灌注速率限制性(perfusion-ratelimited)模型膜限制性(membranelimited)模型组织模型第二节药物在组织中的命运血流灌注限制性的消除模型胆汁清除肝清除肾清除一、药物清除模型及清除率胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除1肝清除和肝清除率肝清除率低摄取高摄取低摄取高摄取当QClint时当QClint时：充分搅拌模型平行管模型ClQfClQClQuintintClQfClQfClfCluuuintintint表10-1列举了几种高摄取、中等摄取和低摄取的药物胆汁清除肝清除肾清除1肝清除和肝清除率低摄取（E0.3）中摄取(0.3E0.7)高摄取(E0.7)卡马西平(carbamazepine)阿司匹林(aspirine)普萘洛尔安定(diazepam)奎尼丁(quinidine)可卡因(cocaine)萘普生(naproxen)可待因(codeine)去甲丙咪嗪(desipramine)硝基安定(nitrozepam)尼非地平(nifedipine)利多卡因苯妥因(phenytion)派替啶(pethidine)苯巴比妥(Phenobarbital)吗啡(morphine)茶碱(theophylline)尼古丁(nicotine)水杨酸(salicylicacid)硝酸甘油(nitroglycerin)华法林(warfarin)维拉帕咪(verapamil)普鲁卡因胺(procainamide)镇痛新(pentazocine)甲磺丁脲（tolbutamide）胆汁清除肝清除肾清除2药物肝脏首过效应（first－passeffect）胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除有较大的分子量药物是主动分泌的药物有较大的极性高胆汁清除药物特点药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能力强在兔、豚鼠、猴和人中排泄能力弱种属差异胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除二、分布Kp稳态分布容积VT,ss组织中药物速率变化非消除性组织消除性组织KCCCCpTssinssTssoutss,,,,VVKTssTp,VVKETssTp,()1TTTinToutdCVdtQCQC组织250g大鼠70kg人体积QTKpVT,ssT体积QTVT,ssTmlML/minml/gmlminLL/minLmin脑1.21.10.780.90.851.50.761.171.54肺1.244.51.792.10.051.26.332.150.34心1.04.22.182.20.520.30.240.652.73肝11.014.71.9419.61.451.51.582.811.84胃肠11.012.02.1824.02.002.41.205.234.36肾2.011.43.255.30.570.31.240.800.79肌肉125.06.81.74217.531.9930.03.052.2017.40皮肤43.84.51.2655.212.267.801.959.835.04脂肪10.01.80.989.85.4412.20.2611.9645.98动脉血6.81.80静脉血13.63.60fuClint,肝,ml/min1.330.054fuClint,肾,ml/min2.510.266表10-2.乙酰普鲁卡因胺在大鼠和人组织中分布平衡时间（tss）、分布容积（VT,ss）[引自刘晓东等,中国药理学报,1992,13:97-103]二、分布三、生理药物代谢动力学模型参数的来源药物的清除率其他参数Kp值测定生理学和解剖学参数文献查得：组织大小VT和血流灌注速率QT实验方法测定三、生理药物代谢动力学模型参数的来源DATAACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL生理学和解剖学参数其他方法稳态给药法面积法三、生理药物代谢动力学模型参数的来源DATAACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL方法Kp非消除性组织消除性组织稳态给药方法面积法其它方法Kp值测定KCCpTssAss,,KCCEpTssAss,,/()1KAUCAUCpTAKAUCAUCEpTA/()1KCCKkpappTiApzT,,/1对于大多数药物来说，kTz,则：Kp,app=Kp三、生理药物代谢动力学模型参数的来源DATAACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL体外肝微粒体酶促反应求算酶活性参数（Vmax、Km）,从而求算内在清除率(Clint=Vmax/Km)离体肝脏或肾脏灌流技术,测得摄取率(E)利用口服药物的绝对生物利用度,求得肝摄取率E利用静注射给药后，分析不同时间血浆中药物浓度和尿药排泄分数，进而求得肾脏清除率和肝脏的清除率利用动物种属间比放关系求算另一种属的参数药物的清除率三、生理药物代谢动力学模型参数的来源DATAACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL其他参数血浆蛋白结合率和游离分数透析平衡法、超滤法概述1药物在组织中的命运2整体生理药物代谢动力学模型的建立3整体生理药物代谢动力学模型物质平衡方程收集资料模型的验证和修订组织中药物浓度预测解剖学生理、生化药物热力学方面收集资料转运与转化药物理化性质一、收集资料二、整体生理药物代谢动力学模型三、物质平衡方程添加标题一般组织（T）质量原理混合静脉室（V）肝脏（L）TTTATTVdCdtQCQCKpVViiVVdCdtQCiKQCgtmax,,LVLSGALLLGGGSSSuiLLmiuLLVdCLdtQQQCQCKQCKQCKfVCKKfCK四、组织中药物浓度预测图10-6.250g大鼠静脉注40mg/kg乙酰普鲁卡因后组织中药物浓度模拟值与实测值(引自刘晓东等，中国药理学报,1992,13:97-103)