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ESBLs应对策略：中国专家共识目录目的和意义ESBLs实验室检测3ESBLs流行概况12ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7目的和意义•肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，耐药肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamases，ESBLs）。•ESBLs是由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。（国内常见CTX-M）•针对产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染如何进行早期诊断、合理治疗等已成为临床急需解决的重要问题。•因此制定此共识为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，以进一步规范并提高我国在产ESBLs菌株感染诊治和防控的水平。常见产ESBLs菌株•大肠埃希菌•肺炎克雷伯菌•产酸克雷伯菌•变形杆菌俞云松..中华医学杂志，2006,86（9）:641-644.目录目的和意义ESBLs实验室检测3ESBLs流行概况21ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7ESBLs在各国流行情况日本3.1%俄罗斯47%德国1-5%印度76.8%DiagnMicrobiolInfectDis2001;41:183–189.JpnJAntibiot.2011Apr;64(2):53-95.EurJInternMed.2012Mar;23(2):192-5.我国ESBLs检出率高39.9%51.7%53.0%55.6%56.5%50.70%39.1%45.2%42.0%43.4%41.4%38.50%200520062007200820092011E.coliK.pneumoniae2005-2011CHINET细菌耐药性监测社区感染产ESBLs细菌的比例研究作者（年份）产ESBLs大肠埃希菌（%）产ESBLs肺炎克雷伯菌（%）HayakawaKetal(2013)10.9-LingTKetal(2006)1617HawserSPetal(2009)3615.2王辉等（2012）-38.8赵德军等（2008）13.5-AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.AntimicrobAgentsChemother.2009Aug;53(8):3280-4.中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631CTM基因型占ESBLs基因型的比例美国85.4%中国70%AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.中华检验医学杂志.2004,27(9)：590-593JInfect.2007Jan;54(1):53-7.中华检验医学杂志2009;32(10)：1114-1119近10年中国CTX-M型ESBLs占ESBLs所有基因型的70%以上[16-18]。CTX-M-15型ESBLs比例明显上升[18,19]。携带CTX-M-15型ESBLs的细菌常常仅对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等敏感性保持在80%以上.目录目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况31ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7CLSI推荐ESBSL检测方法筛选方法表型确证试验纸片扩散法微量肉汤稀释法纸片扩散法微量肉汤稀释法对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌抑菌圈：头孢泊肟≤17mm头孢他啶≤22mm氨由南≤27mm头孢噻肟≤27mm头孢曲松≤25mm奇异变形杆菌：头孢泊肟≤22mm头孢他啶≤22mm头孢噻肟≤27mm符合以上任何一项即可能产ESBLs对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌最低抑菌浓度（MIC）：头孢他啶≥2μg/mL氨曲南≥2μg/mL头孢曲松≥2μg/mL头孢噻肟≥2μg/mL头孢泊肟≥8μg/mL对奇异变形杆菌最低抑菌浓度（MIC）：头孢他啶≥2μg/mL头孢噻肟≥2μg/mL头孢泊肟≥2μg/mL提示菌株可能产ESBLs头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸、头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸，两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的抑菌环直径增大值≥5mm即为产ESBLs头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸、头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸，两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的MIC降低3个或3个以上稀释度即为产ESBLsClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:TwentiethInformationalSupplementM100-S19.CLSI,Wayne,PA,USA,2009.CLSI和EUCAST部分头孢菌素对肠杆菌科细菌折点的变化标准20092010CTX/CROFEPCAZATMCTXFEPCAZATMEUCASTS ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1R 2R 8R 8R 8R 2R 4R 4R 4CLSIS ≤ 8S ≤ 8S ≤ 8S ≤ 8S ≤ 1S ≤ 8S ≤ 4S ≤ 4R ≥ 64R ≥ 32R ≥ 32R ≥ 32R ≥ 4R ≥ 32R ≥ 16R ≥ 16注：CTX,头孢噻肟；CRO,头孢曲松；FEP,头孢吡肟；CAZ,头孢他啶；ATM,氨曲南；S,敏感；R,耐药ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:TwentiethInformationalSupplementM100-S20.CLSI,Wayne,PA,USA,2010.EUCASTexpertrulesinantimicrobialsusceptibilitytesting.ClinMicrobiolInfect2013;19:141-160.对ESBLs实验室检测的建议•目前国内大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中流行的ESBLs基因型主要为CTX-M型，对头孢噻肟和头孢曲松水解能力强，对头孢他啶和头孢吡肟也有水解能力，但按照CLSI折点和解释标准，将有相当部分产ESBLs菌株报告对头孢他啶和头孢吡肟敏感。•需要注意的是EUCAST关于头孢他啶和头孢吡肟的折点与CLSI存在明显的差异，而且目前也缺乏足够的临床数据证明新折点能较好的预测临床疗效。•CLSI和EUCAST将头孢菌素的折点降到1～4μg/ml比较狭窄的范围，对药敏方法准确性要求较高，而实验室通常采用自动化仪器报告MIC，可能会产生较大误差，E试验法准确性较高但限于成本难以在实验室常规开展。•建议国内实验室可以根据CLSI新折点解释和报告药敏结果，但仍需常规检测和报告ESBLs，以指导临床合理选择抗菌药物。•如果实验室未常规报告ESBLs检测结果，临床可根据CLSI初筛结果推测可能的产酶株。ScandJInfectDis2002;34:567–73.JAntimicrobChemother.2013May12.目录目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况41ESBLs治疗药物3ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7产ESBL菌株所致感染的抗菌治疗原则•早期进行病原诊断及药敏试验，确定患者是否存在产ESBL细菌感染；•及时进行经验治疗：产ESBL细菌感染的经验治疗需要综合当地ESBL发生率、感染来源（医院或社区获得）、患者基础疾病及ESBL感染危险因素等，推测ESBL发生的可能性大小，从而决定选用抗菌药是否需要覆盖产ESBL细菌；•根据感染的严重程度选用抗菌药：对于重症感染如产ESBL细菌所致血流感染宜选用碳青霉烯类，轻中度感染也可根据药物敏感试验结果选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头霉素类等；•必要时进行联合用药：多数产ESBL细菌感染可单药治疗，严重感染患者也可联合用药如碳青霉烯类或喹诺酮类联合氨基糖苷类；•根据患者的病理生理状况及抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)特点，确定抗菌药的最佳给药方案，包括给药剂量、间期和疗程。ESBLs治疗药物碳青霉烯类在体外及体内对产ESBL菌株均具有高度抗菌活性，是治疗产ESBL菌株所致各种感染的最为可靠的药物。β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂可用于产ESBL细菌轻中度感染的治疗，需增加给药剂量和用药频度。头霉素类仅用于产ESBL菌株所致的轻中度感染的治疗。头孢菌素类是否可用头孢菌素治疗体外药敏试验显示为敏感的产ESBL细菌感染，目前临床证据很少。至少不应以头孢菌素类治疗产ESBL细菌引起的严重感染。氟喹诺酮类不适用于产ESBL菌株的经验治疗，可用于尿路感染的治疗，亦可作为联合用药之一。氨基糖苷类可作为重症感染患者治疗的联合用药之一。黏菌素和多黏菌素B具有肾毒性和神经系统毒性，一般仅用于碳青霉烯类耐药菌株所致感染的治疗。甘氨酰环素类作为碳青霉烯类的替换药物，有推荐该药用于产ESBL菌株感染的治疗，但临床经验有限，有待更多的临床试验证实。磷霉素体外药敏显示对产ESBL大肠埃希菌具有良好抗菌活性，国际上推荐该药作为非复杂性尿路感染的选用药物呋喃妥因仅用于轻症尿路感染的治疗，或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但长耐受性并不理想。目录目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况51ESBLs治疗药物3ESBLs的经验治疗4不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7ESBLs经验治疗的步骤•危险因素分析•病情危重性判断•个体化药物选择ESBLs感染的危险因素•反复使用抗菌药物•留置管道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造篓管、导尿管等）•既往曾有产ESBLs细菌感染•反复住院（包括护理中心）•曾入住ICU•基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）•呼吸机辅助通气等抗菌治疗是否需要覆盖ESBLs主要根据对危险因素的分析。如果患者不存在上述危险因素，针对肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs。否则，经验治疗需酌情考虑选择覆盖ESBLs的抗菌药物。病情危重性的判断标准•依据国际脓毒症标准进行判断•分为：脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克•达到严重脓毒症和脓毒性休克的首选碳青霉烯IntJAntimicrobAgents2008;31(5):467-71.产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括碳青霉烯类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类等，具体药物选择时应判断病情危重性。病情严重程度的判断•严重脓毒症•由感染引起的下列任一情况：–低血压–乳酸升高–充分液体复苏下尿量少于0.5ml/kg/h超过2小时–肌酐超过176.8umol/L–ALL–胆红素大于34.2umol/L–血小板降低–INR超过1.52012年国际严重脓毒症和脓毒症休克诊疗指南个体化药物选择•产ESBL细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素：–社区获得感染推荐厄他培南；–医院获得感染推荐亚胺培南、美罗培南或帕尼培南。•非重症感染患者可选择β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量。•头霉素类并不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗。•抗菌治疗方案应该每日评估疗效，密切观察临床症状、体征的变化。•经验治疗前、治疗中、治疗后均应积极采样送培养，尽可能获取病原学诊断，从而将经验治疗转换为目标治疗。ES