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炎症、感染和脓毒症的早期生物标志物IL-6&PCTRoche诊断公司楚博9stApril.2013内容脓毒症概述脓毒症的生物标志物IL-6&PCT临床应用临床病例85岁老年女性•进入急诊科时主要临床症状：进行性呼吸困难3周。3周以来，患者感觉呼吸急促进行性加重，有轻微咳嗽但没有咳痰，无胸痛•既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安装心脏起搏器，轻微痴呆•基础生命体征：血压130/75mmHg，体温38.1℃，心率95/min,呼吸27/min，SpO2=88%•体格检查：双肺罗音及明显的喘息，双腿凹陷性水肿(+)临床病例鉴别诊断•需要尽快明确呼吸困难的病源，心源性还是肺源性？•充血性心衰？•慢性阻塞性肺病的恶化？•慢性阻塞性肺病伴二次感染？往往胸片检查有诊断价值！！临床病例这个病例胸片没有任何的临床辅助意义临床病例面临的问题1、患者年龄较大并且体质很差，体格检查没有特异性2、胸部X光检查没有任何帮助3、急性呼吸困难的治疗是一个挑战。呼吸困难有可能来自于：心脏、肺，其治疗有一定难度，必须立刻明确病因来源，呼吸困难也有可能来源于综合因素因此急需得到有价值的临床辅助信息，并立即开始经验性的治疗手段！临床病例立即开始抗生素治疗策略依据实验室检查:•WBC：4.8*109/L(4.0-10.0*109/L)•NT-proBNP：200(450pg/mL)•PCT：1.67ng/mL(0.5ng/ml)考虑COPD伴发二次细菌感染可能性较大，立即开始抗生素治疗策略内容脓毒症概述脓毒症的生物标志物IL-6&PCT临床应用脓毒症的发展炎症/感染/脓毒症三者的关系全身炎症反应综合征(SIRS)重度的外伤、烧伤、出血性休克或感染脓毒症（sepsis）SIRS+感染重度脓毒症（severesepsis）脓毒症+器官功能不全脓毒性休克（sepsisshock）重度脓毒症+低血压多器官功能障碍综合征(MODS)*ConsensusConference:Am.CollegeofChestPhysicians/Soc.OfCrit.CareMedicine(ACCP/SCCM)SIRS/脓毒症/重度脓毒症/脓毒性休克时间相关性疾病感染/外伤SIRS脓毒症重度脓毒症/脓毒性休克28天死亡率10%20%40%高达80%全身炎症反应综合征SIRS+感染脓毒症+器官功能不全局部炎症脓毒症正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6%KumarA.,etal.CritCareMed.2006脓毒症发病率逐年升高的疾病美国380万全身炎症反应综合征2000年：750,000新发重症脓毒症(死亡率为20-50%)1979：153,400脓毒性休克，(死亡率为40-60%)1979-2000年美国的脓毒症的发病率上升191%(见图1)脓毒症的死亡率最高死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤疾病类型死亡病例重症的脓毒血症215,000急性心梗193,000肺癌156,000结直肠癌57,000乳腺癌42,000数据来源：礼来网站DATAMANAGER相关诊断标准SIRS全身炎症反应综合征体温:38°Cor36°C;心率90/min;呼吸频率20min,或过度通气(CO232Torr,4.3kPa)白细胞12,000or4,000/mm3,或10%未成熟中性粒细胞脓毒症SIRS+感染严重脓毒症脓毒症+器官功能不全SepticShock感染性休克严重脓毒症+补液不能纠正的低血压•诊断标准主要依据临床症状和体征•血细菌培养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性脓毒症由感染或高度疑似感染引起的SIRS•脓毒症的死亡率高，严重危害人体健康。•脓毒症患者主要分布在急诊科和ICU•脓毒症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%•脓毒症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关•目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性•血细菌培养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性•IL-6和PCT的出现为脓毒症更早更准确的诊断提供依据？内容脓毒症概述脓毒症的生物标志物IL-6&PCT临床应用炎症的生物标志物细菌和其他微生物局部反应全身反应肝血液单核细胞细胞因子IL-6急性时相反应蛋白PCT/CRP……Albrecht,p.,etal.AnalBioanalChem.2009脓毒症的生物标志物IL-6/PCT/CRP为主要的标志物•IL-6•降钙素原（PCT）•C反应蛋白（CRP）•白细胞计数•内毒素•人白细胞DR抗原（HLA-DR）•蛋白C•IL-10•HMG-1Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.脓毒症生物主要标志物产生时间启动中性粒细胞趋化单核细胞趋化IL-6/IL-8/TNF的产生产生PCT产生CRP脓毒症的发生Albrecht,p.,etal.AnalBioanalChem.2009IL-6:多来源–多作用IL-6PC12细胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤细胞系膜细胞肝细胞神经细胞分化角化细胞B细胞Ig产生T细胞分化B细胞T细胞表皮角化细胞系膜细胞单核细胞内皮细胞成纤维母细胞巨噬细胞合胞体滋养层细胞巨核细胞血小板产生破骨细胞激活造血肝细胞多向细胞集落形成细胞NakaT,etal.ArthritisRes2002;4(Suppl3):S233–S242.增殖IL-6的临床意义脓毒症的早期预警指标•IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高，是半衰期最长（45min），相对稳定的炎症介质。•IL-6水平的升高出现在疾病早期，为脓毒症的早期预警指标，提示患者发生脓毒症的风险增高。脓毒症患者各种生物标志物的水平变化降钙素原感染（细菌）机体多个组织均可产生健康人的降钙素原细菌感染患者降钙素原CalcitoninPCTMüllerB.etal.,JCEM2001正常生理条件下，降钙素主要有人甲状腺分泌（其中呼吸系统上皮也可少量分泌；病理情况下的PCT比生理条件下的PCT少了羧基端的两个氨基酸降钙素原的血液动力学BrunkhorstFMetal.,Intens.CareMed(1998)24:888-892•快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值•峰值最高可达1000ng/ml•半衰期:接近24hrs•不受肾功能状态的影响，不受激素治疗影响。•是早期诊断的特异性指标。PCT与感染和脓毒症的严重程度正相关脓毒症器官功能障碍HarbarthSetal.AmJRespirCritCareMed2001,164:396-402MeisnerMetal.,CriticalCare1999,3(1):45-50KrügerS.etal.,EurRespirJ2008;31:349–355同时可以反映器官的功能状态对于肺炎的患者，PCT的水平越高，病情越重PCT临床意义增加脓毒症诊断的准确性，早期诊断的特异性指标HarbarthS.AmJRespirCritCareMed2001AUC=0.94AUC=0.77!PCT对脓毒性休克的预测诊断价值为：敏感性100%、特异性72%、阳性预测值86%、阴性预测值92%。发热白细胞异常低血压其他体征临床疑似脓毒症PCT检测PCT0.5ng/mL0.5≤PCT2ng/mLPCT≥2ng/mL排除脓毒症脓毒症可能性较大脓毒症确诊12-24小时后再次检测PCT•其他原因的全身感染反应•局部感染•及时抗生素治疗•检测是否有其他炎症原因•查找感染源•是否存在器官灌注不足•抗生素治疗和对症治疗PCT临床意义脓毒症诊断流程图PCT临床意义脓毒症病程的监测脓毒症检测PCTPCT每日下降30-50%PCT维持在高水平或持续升高每24小时检测PCT感染未控制•发生新的感染•抗脓毒症治疗12-24小时后再次检测PCT•PCT每日下降30-50%•持续数日感染控制每24小时重复检测PCT直至降至0.5ng/mlPCT反映脓毒症患者的预后采用PCT监测改善患者生存TheProcalcitoninandSurvivalStudy(PASS)与脓毒症生存率相关性研究生存曲线—PCT低水平生存曲线—PCT高水平治疗后PCT不能降至1ng/mL，预后较差PCT反映抗生素治疗疗效治疗有效患者的PCT水平下降Christ-CrainMetal.Chest2004,126(4):708s第8天更换有效抗生素后PCT水平下降PCT指导抗生素的合理使用减少非必须抗生素的使用，缩短使用时间Christ-Crainetal.,Lancet2004,363(9409):600-607Christ-CrainMetal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr7超过~50%患者减少了抗生素的使用同样的临床效果缩短抗生素使用周期从13至6天同样的临床效果是否进行抗生素治疗抗生素治疗的时间PCT指导抗生素的合理使用降低脓毒症总的住院时间NobreV.etal,AmJRespirCritCareMed2008,177:498–505总住院时间从25天降低至19天PCT临床应用指导下呼吸道感染抗生素使用的临界值Christ-CrainM,etal.Lancent.2004,363:600-7F.M.Brunkhorst,16thCriticalCareSymposiumIstanbul,28thAptil2007CritCareMed.2008Jan;36(1):296-3272008,瑞典脓毒症指南SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2008:„PCT...oftenuseful“Germansepsisguidelines,update2007:PCT进入脓毒症诊疗的多个指南France法国急性细菌性脑膜炎实用指南Germany德国脓毒症诊疗指南LRTI诊疗指南Spain西班牙SEUP(西班牙儿科急诊协会)把PCT列入婴儿原因不明发热(FWS)诊断树中AmericanCollegeofCriticalCareMedicineupdate2008•.....2008ACR重症医学指南将PCT纳入发热患者脓毒症的鉴别诊断(推荐级别2级)脓毒症诊断的生物标志物目前推荐IL-6和PCT联合检测是脓毒症的诊断、监测和预后评估的最佳指标AnInformalCategorizationofBiomarkersofSepsisMarkerDiagnosisPrognosisMonitoringProcalcitoninInterleukin6WhitecellcountEndotoxinC-reactiveproteinHLA-DRProteinCIL-10HMG-1+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.炎症/感染/脓毒症IL-6与PCT联合检测为判断疾病的状态提供更全面的信息临床感染急诊科怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室（ICU）脓毒血症的诊断、治疗效果监测等儿科/新生儿科不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断呼吸科呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理外科病房手术后是否发生细菌感染的监测血液科是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断..........PCT水平增加，但是没有系统性细菌感染的几种情况大创伤、大手术、烧伤后的1-2天内可出现轻、中度升高，常为0.5-2ng/ml；几天内将降至正常水平小细胞肺癌和甲状腺C细胞癌持续性或重症心源性休克、或持续性器官灌注异常的病人出生48h内的新生儿