不对称氧化反应

第五章不对称氧化反应氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。3.1烯丙醇烯烃的不对称环氧化3.1.1Sharpless反应及特点烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20％，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛－酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。因此，Sharpless获得了2001年的诺贝尔化学奖。Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在－20oC下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70－90％，对映体选择性大于90％。R2R1R3OHMe3COOH,Ti(O-i-Pr)4CH2Cl2,-20oC70-90%OR2R1R3OH90%eeOOD-(-)-tartrateL-(+)-tartrate将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。通过分子量测定，以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2是以二聚体的形式存在的。Sharpless认为催化环氧化在一个钛中心上进行，加入TBHP和烯丙醇后，它们会取代剩下的两个异丙氧配体，生成酒石酸二异丙酯,叔丁基过氧化氢和烯丙醇同时配位在一个钛上的配合物A，此时TBHP和烯丙醇靠得很近而发生氧原子的转移生成叔丁醇和手性环氧醇，并与钛配位生成配合物B。配位的叔丁氧和环氧丙氧产物被TBHP和烯丙醇顶替又生成配合物A，从而完成了一个催化循环。产物的手性由配位在钛上酒石酸酯的空间取向所决定。准确的催化种类的性能仍然没有完全弄清楚。TiTiROROOOOOOROOORR'OOCOR'R'OCOOR'TiOOOOO*ATiOOOOO*TiOOOOO**TiOOOO*OBHOHOOTiOOOO*HOOOHSharpless起初报道的一些烯丙醇不对称环氧化结果如表所示。表烯丙醇的不对称环氧化烯丙醇环氧醇产率（％）E.e.(%)构型OHOHO77952(S),3(S)OHOHO79942(S),3(R)OHOAcOHOAcO70956(S),7(S)PhPhOHPhPhOHO87952(S),3(S)OHn-C4H9OHn-C4H9O79952(S),3(S)OHC4H9-nOHC4H9-nO82902(S),3(R)OHC4H9-nOHC4H9-nO80902(R),3(S)用D-(-)-DETOHOHO81952(S)Sharpless催化剂具有如下一些特点：（1）催化剂便宜，容易买到；（2）反应可靠，对绝大多数烯丙醇都能能得到良好的结果。（3）光学纯度高，一般ee值在90％以上，通常在95％以上。（4）产物绝对立体化学可以预测。（5）在烯丙醇中已有的手性中心对反应的影响小，已有的手性中心与催化剂的手性中心比较，催化剂的手性中心占压倒优势。（6）2，3－环氧醇是非常有用的多官能团中间体，能转化为很多其它有用的化合物。（7）反应的速率受烯丙醇位阻的影响较大，顺式烯丙醇上有大的取代基反应很慢。双不对称环氧化的概念也适用于不对称环氧化。如下所示，非手性的烯丙醇环氧化得到的产物的选择性为99：1。BzOOHBzOOHOt-BuOOHTi(O-i-Pr)4,(+)-DET99:1而当反应物中已经有一个手性中心时，不加酒石酸手性配体时，选择性为2.3:1；加入不匹配的手性配体（＋）－DET时，选择性为1：22，与前面的选择性相反，但比值大得多，手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是不一致的，这也说明配体手性中心的优势远大于底物中的手性中心；而当加入匹配的手性配体（-）－DET时，选择性为90:1，此时手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是一致的。OHt-BuOOHTi(O-i-Pr)4,(+)-DETOOOHOOOHOOOO+不加酒石酸酯2.3:1加(+)-DET1:22加(-)-DET90:1对Sharpless反应，顺式取代的烯丙醇的反应比反式取代的要慢得多，顺式取代的烯丙醇上已有的手性中心对立体选择性也有很大的影响。OH(+)-DET,15hOO85%,20:1OHOOOOH(-)-DET,15hOO78%,20:1OHOOOOH(+)-DET,14days55%OOOHOOOHOOOO+30:1OH(-)-DET,11daysOOOHOOOHOOOO+3:2相反的对映面选择性。在标准的Sharpless不对称环氧化体系中，金属钛与配体酒石酸酯的比例是2：2.4，如果将它们的比例改变到2:1,则引起相反的对映体选择性。在（E）-α-苯基肉桂醇的环氧化中，用钛酸异丙酯与酒石酸二苄基酰胺的标准比例2:2.4时，得到对映面选择性极高的环氧化产物；但当比例为2:1时，则得到选择性完全相反的产物。如图所示：PhPhOHTi(O-i-Pr)4:HOOHCORROC2:2.4R=NHCH2PhPhPhOHO96%eeTBHP-20oCPhPhOHTi(O-i-Pr)4:HOOHCORROC2:1.0R=NHCH2PhPhPhOHO82%eeTBHP-20oC这是非常有使用价值的，因为只用一种便宜的L-(+)-酒石酸就可以任意得到两个对映面选择的产物，不需要使用昂贵的人工合成的D-(-)-酒石酸。仅仅改变中心金属离子与手性配体的比例，就可以完全改变手性催化剂的对映体选择性，这可能是由于比例不同，配体与金属配位时配体的空间取向完全相反，从而改变了催化剂的立体选择性。3．1．2Sharpless环氧化反应的的改进Sharpless催化剂一个缺点是反应时间过长，有时需要几天甚至几星期才能反应完全。周维善小组偶然发现，加入催化量的CaH2和硅胶能使反应时间大幅度减少，如Z-2-十三碳烯醇用Sharpless试剂环氧化时，反应时间为96h,加入5–10mol%的CaH2和硅胶，反应时间缩短为8h;dl-1-十三碳烯-3-醇在加入催化量的CaH2和硅胶进行动力学拆分时，反应时间从360小时减少到25小时。当氢化钙单独加入反应体系时，能减少反应时间，但选择性明显降低，如果同时加入硅胶，则能保证对映体选择性不降低。为什么CaH2和硅胶一个能使反应速度加快，但会降低ee值，一个不影响反应速度，但能保持ee值不降低，其作用机理还不清楚。表CaH2和硅胶对Sharpless催化剂影响的例子底物方法a时间（h）产率(%)[α]DE.e.%构型OHbAB96876–8076-7.6-7.8952R,3SHObAB72676–8076+26.5+25.9962S,3SOHcAB360258184+16.2+15.2912S,3Sa.方法A，Sharpless环氧化试剂；方法B，在Sharpless试剂中加入5-10mol%CaH2和10-15mol%硅胶。b.D-(-)-酒石酸二乙酯。c.经动力学拆分，使用0.6当量的叔丁基过氧化氢分子筛体系。原始的Sharpless环氧化反应需要使用等当量的酒石酸钛配合物，这是很不经济的，也给产物的分离造成了困难。1986年Sharpless等报道了一个改良的方法，即在反应体系中加入3A或者4A分子筛，可使用5－10mol％的钛酸异丙酯，得到高转化率（95％）和高对映选择性(90-95％ee)的产物。如果不加分子筛，使用催化量的钛酸异丙酯，则得到低的转化和低的对映选择性。这可能是由于分子筛能够除去反应体系中存在的少量水分，避免了催化剂失活。表使用(+)-酒石酸酯的催化不对称环氧化产物Ti%/Tart％Temp.(oC)时间(h)产率（％）E.e.％ROHOR=C3H7,Ph5/6.05/7.5-20-202.5385899498ROHOR=C7H15,10/1410/14-10-202943748685BnOCH2OOHRR=C3H74.7/5.9-12118895PhOHO5/7.5-3527998表使用(+)-酒石酸异丙酯的动力学拆分产物产率（％）转化率（％）E.e.％OH935394OH965494OH936398OH9251863.1.32,3环氧醇的选择性开环如果2,3环氧醇不能被各种亲核试剂选择性开环，则Sharpless环氧化反应不会有非常大的价值。而正是因为2,3环氧醇能够与许多亲核试剂发生区域和立体选择性的反应，使得环氧醇能用来制备大量极其有用的中间体。钛酸异丙酯介入的亲核开环Sharpless发现在1.5当量的Ti(O-i-Pr)的存在下，胺，叠氮化物，硫醇以及醇等亲核试剂能优先进攻手性2,3环氧醇的C-3原子，生成C-3位构型翻转的开环产物。OHONuOHOH+NuOHOHNuC-3开环C-2开环表2,3-环氧己醇-1的亲核开环编号亲核试剂Ti(O-i-Pr)4(eq.)反应条件区域选择性C-3/C-2产率％1Et2NH0过量Et2NH，回流，18h3.7/142Et2NH1.5过量Et2NH，室温，5h20／1903(allyl)2NH1.5过量(allyl)2NH,室温，3h100/1964n-BuNH21.5过量n-BuNH2，室温，16h,然后回流2h05i-PrOH0过量i-PrOH,回流，18h06i-PrOH1．5过量i-PrOH,回流，18h100/1887Allylalcohol1.5过量allylalcohol,回流30min100/1908PhSH0PhSH(5.0eq),苯，室温，22h09PhSH1.5PhSH(1.6eq),苯，室温，5min6.4/19510PhSeH1.5PhSeH(1.6eq),苯，室温，5min6.4/19511PhSNa0PhSNa(2.4eq),PhSH(2.4eq),苯，室温，2.5h7.0/18512PhSNa1.5PhSNa(2.0eq),PhSH(2.0eq),苯，室温，5min9.0/16813Me3SiN30Me3SiN3（3.0eq），苯，回流3h014NaN305.0eqNaN3,2.2eqNH4Cl,MeOH:H2O8:1,回流7h5.8/19515Me3SiN31.5Me3SiN3（3.0eq），苯，回流3h14／17416Me3SiCN03.0eqMe3SiCN,DME,回流5h017Me3SiCN1.53.0eqMe3SiCN,DME,回流24h4.9/13218KCN02.0eqKCN,1.6eqBu4NI,Me2SO,室温72h019KCN2.22.0eqKCN,1.6eqBu4NI,Me2SO,室温72h1.3/19120KCN1.72.0eqKCN,2.0eq18-冠-6,苯，室温72h2.4/17621NH4Cl1.52.0eqNH4Cl,Me2SO,室温，15min2.8/18422NH4Cl1.52.0eqNH4Cl,THF,室温，18h3.0/17123NH4Cl02.0eqNH4Cl,Me2SO,室温，18h024NH4Br1.51.5eqNH4Br,THF,室温，40h3.0/17325NH4SCN1.51.5eqNH4SCN,THF,室温，40h5.6/17126NH4OBz1.51.5eq