12 - 抗癫痫药与抗惊厥药

药理学卫生部“十二五”规划教材第十二章抗癫痫药与抗惊厥药付美红南京中医药大学药理学卫生部“十二五”规划教材学习指南目的与要求掌握:癫痫和惊厥的病因及临床分类，及各类癫痫的药物选择。熟悉：抗癫痫药、抗惊厥药的药理作用，体内过程特点、用途和不良反应。了解：几种新型抗癫痫药的作用机制及临床应用。药理学卫生部“十二五”规划教材第一节抗癫痫药药理学卫生部“十二五”规划教材概念：癫痫（epilepsy）：是由多种病因引起的慢性脑功能障碍综合征，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。特征：发作性、复发性和自然缓解性一、概述临床表现：有短暂的运动、感觉、意识行为、植物神经系统等不同障碍，或兼而有之。药理学卫生部“十二五”规划教材癫痫的病理机制癫痫病灶中大量神经元突然同时除极化，产生高频、同步、爆发式放电、并向周围正常脑组织扩散，使之广泛兴奋导致脑功能突然、短暂失常。产生短暂的不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。正常脑细胞异常高频放电病灶药理学卫生部“十二五”规划教材抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）治疗策略GABA受体的抑制作用减弱，脑部兴奋性递质和抑制性递质平衡破坏干预抑制性神经递质GABA干扰细胞膜对Na+Ca2+的通透性药物作用GABA学说作用机制药理学卫生部“十二五”规划教材抗癫痫药的发展简史1912年发现苯巴比妥,1938年才发现苯妥英钠,1964年发现了丙戊酸钠20世纪70年代中期至80年代末期实现药物剂量个体化，强调单药治疗。20世纪90年代以后开发上市抗癫痫新药，药代动力学过程比较简单，与传统抗癫痫药的相互作用较少，更适合于联合用药，但价格昂贵。药理学卫生部“十二五”规划教材癫痫发作的国际分类局限性发作（局部开始的发作）单纯部分性发作（相当于局灶性癫痫）1.运动性发作2.感觉性发作3.植物神经性发作4.精神性发作复杂部分性发作(相当于颞叶癫痫)1.意识障碍起病者(精神运动性发作)2.继发于单纯部分性发作的意识障碍者全身性发作（非局部开始的发作）1.大发作（强直-阵挛发作）2.小发作（失神发作）3.不典型小发作4.强直发作5.阵挛发作6.无张力发作未能分型的发作1.新生儿错乱性发作2.婴儿痉挛3.良性中央区癫痫4.偏侧性发作5.间脑癫痫药理学卫生部“十二五”规划教材二、常用抗癫痫药苯妥英钠苯巴比妥卡马西平苯二氮卓类药物丙戊酸钠奥卡西平乙琥胺扑痫酮药理学卫生部“十二五”规划教材苯妥英钠【药理作用】降低强直刺激后增强（PTP），PTP在癫痫的发作及维持中起着重要的作用膜稳定作用增加钠运输所需的高能磷酸盐，从而增强正常脑细胞Na+-K+-ATP酶的活动，升高细胞膜的静息电位，稳定膜电位间接增强GABA的作用1.高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取2.诱导GABA受体增生药理学卫生部“十二五”规划教材【作用特点】苯妥英钠口服吸收慢而不规则。呈强碱性（pH=10.4）,刺激性大，不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。治疗量下不产生中枢抑制作用，（与巴比妥类药物不同）高剂量产生兴奋作用。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】1.癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），也可用于自主神经性发作，肌阵挛发作（效果较差），对小发作无效，有时还可使小发作频率增加。2.治疗中枢疼痛综合征三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（膜稳定作用）。3.抗心律失常室性心律失常，特别是强心苷中毒（首选），可用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常和对利多卡因无效的心律失常。药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应及注意】常见的副反应：有恶心、呕吐、食欲不振、牙龈增生、多毛等，与长期服药用量过大有关，停药后多可恢复。急性中毒症状：眼球震颤、共济失调、神经过敏和精神异常。（神经系统反应）过敏反应：常见有皮疹。还有粒细胞↓、血小板↓、再生障碍性贫血。偶见肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。妊娠期服用偶致畸胎药理学卫生部“十二五”规划教材【注意事项】妊娠、肝或肾疾病、严重心肌供血不足、低血压、窦性心动过缓、传导阻滞的患者慎用。本药不能与异烟肼合用，10%合用者可出现苯妥英钠中毒。长期服用该药者如突然停药可使发作加剧，甚至导致癫痫持续状态，故更换药物时应先递减。严重肝、肾功能损害患者禁用。心律失常者不能静脉注射。药理学卫生部“十二五”规划教材【药物的相互作用】苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢氯霉素、异烟肼等通过抑制肝药酶可提高苯妥英钠的血药浓度苯巴比妥和卡马西平等通过肝药酶诱导作用可加速苯妥英钠的代谢，从而降低其血药浓度药理学卫生部“十二五”规划教材苯巴比妥【作用机制】降低病灶细胞的兴奋性，抑制病灶异常放电升高病灶周围正常细胞的兴奋阈值，限制癫痫病灶异常放电的扩散【体内过程】口服或肌内注射均易吸收尿液pH对苯巴比妥的排出影响较大。苯巴比妥中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液以促进排出。药理学卫生部“十二五”规划教材适用于各型癫痫发作。对癫痫大发作、局限性发作（单纯部分性发作）、小发作、发热惊厥、癫痫持续状态等均有预防和治疗作用。【不良反应】常见的副作用有头晕、倦睡、乏力，但很快可以耐受。高于60μg/ml时，则常有严重嗜睡、木僵和昏迷。儿童较倦睡更为常见的是活动过多的副反应。【临床应用】药理学卫生部“十二五”规划教材卡马西平【作用机制】1.降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低细胞的兴奋性。2.增强GABA的突触传递功能。对突触部位的强直后期强化的抑制，限制癫痫灶异常放电的扩散。3.抑制丘脑前腹核内的电活动。4.作用于突触前膜，阻断前膜对Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质（NA，Ach和谷氨酸等）的释放。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】对复杂部分发作（如精神运动性发作）有良好疗效。对大发作和部分性发作也为首选药之一。卡马西平对中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）有效，其疗效优于苯妥英钠。有抗精神病和抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症患者。药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。严重的反应有骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管损害。药理学卫生部“十二五”规划教材苯二氮卓类药物【作用机制】具有中枢抑制性递质甘氨酸样活性，激活GABA起到抗癫痫作用，即增强GABA能神经的传递改变GABA的释放或增加其与受体部位的亲和力【临床应用】地西泮控制癫痫持续状态疗效最佳，为首选药物。氯硝西泮对小发作较地西泮为佳。药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】嗜睡、乏力、头昏、食欲不振、共济失调，可出现粒细胞下降、肝功能改变、黄疸、皮疹等。静注过快可致呼吸抑制，偶可引起血压下降。肝肾疾患、心功能异常及儿慎用。药理学卫生部“十二五”规划教材丙戊酸钠【作用机制】抑制电压敏感性Na+通道影响脑内γ-氨基丁酸的代谢，抑制癫痫灶异常放电和扩散，减少癫痫发作。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】对各种类型的癫痫发作都有一定疗效，因有肝毒性，不作首选。对顽固性癫痫亦有效，以小发作为最佳，尤其对儿童小发作、大发作疗效最佳。不良反应：可致肝损伤，谷丙转氨酶（SGPT）升高，注意查肝功能，致畸。药理学卫生部“十二五”规划教材奥卡西平卡马西平的衍化物具有较卡马西平更好的疗效和更低的毒副反应。【机制】通过阻滞电压敏感性钠通道阻断病灶放电、抑制兴奋性谷氨酸。【作用】对全身性强直-阵挛发作和部分性发作、顽固性三叉神经痛，防治躁狂抑郁有疗效。【不良反应】嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳，超过10%患者会出现上述反应。药理学卫生部“十二五”规划教材乙琥胺增强抑制性递质（如GABA）的作用小发作的首选药，对肌阵挛性癫痫和婴儿痉挛亦有效。对大发作无效，并可致大发作加重。主要不良反应：粒细胞↓，个别病例有造血功能障碍、肝肾功能损害。药理学卫生部“十二五”规划教材中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。扑痫酮药理学卫生部“十二五”规划教材新型抗癫痫药托吡酯加巴喷丁非氨酯拉莫三嗪氨己烯酸左乙拉西坦药理学卫生部“十二五”规划教材托吡酯托吡酯是一种新型、广谱、高效、具有多种机制的抗癫痫药，易透过血脑屏障，药物口服后80%以原型从肾脏排泄。【作用机制】阻断电压依赖性钠通道，限制持续反复放电增强GABA介导的抑制性作用抑制兴奋性氨基酸的激动作用药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】抗癫痫：可用于成人癫痫部分发作、脑性瘫痪并癫痫及小儿癫痫治疗面肌痉挛症（托吡酯具有多重抑制神经异常兴奋的作用机制，所以用于治疗偏侧面神经痉挛）治疗周围神经痛托吡酯可用于治疗原发性三叉神经痛及带状疱疹致三叉神经痛药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】最常见的不良反应主要为与中枢神经系统相关的症状，包括：共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。有个例血栓栓塞的报道，其与药物间的相关性不明确。药理学卫生部“十二五”规划教材加巴喷丁【作用特点】加巴喷丁为类似γ-氨基丁酸(GABA)的化合物，口服后迅速吸收吸收后主要分布于中枢神经系统，在脑组织及脑脊液中的浓度最高药理学卫生部“十二五”规划教材【作用机制】与目前传统抗癫痫药物的作用机制完全不同主要与大脑皮质和海马所特有的高度亲和力的膜蛋白结合，从而引起脑内氨基酸的代谢和浓度的改变，减少脑内兴奋性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）的生成，降低其浓度而发挥抗惊厥作用与受体的结合具有高度亲和力和专一性，不被目前使用的其他抗癫痫药物置换药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】主要用于常规AEDs治疗无效的癫痫患者的附加治疗。对不伴继发性全身性强直-阵挛发作的患者疗效更显著，对复杂部分性发作和全身性强直-阵挛发作亦有较好效果。而对失神发作无效，甚至在某些患者还会加重发作。【不良反应】可引起变态反应，出现药疹，白细胞减少，血尿素氮增加。药理学卫生部“十二五”规划教材非氨酯通过对抗发作的扩散和提高发作阈值来减少发作频率；降低痫性放电的传播发作阈值而减少癫痫发作次数。广谱抗癫痫药物。可单用治疗或添加治疗部分性发作的成年患者。对失神、非典型失神、婴幼儿肌阵挛发作有效，也可为各型难治性癫痫的辅助治疗。药理学卫生部“十二五”规划教材拉莫三嗪【作用机制】通过抑制脑内兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸的释放，产生抗癫痫作用【临床应用】用于其他抗癫痫药不能控制的部分性和全身性癫痫发作的辅助治疗。【不良反应】1.中枢神经系统不良反应2.消化道症状主要为恶心、呕吐、厌食等。可能存在肝毒性。3.皮疹是导致撤药的常见原因。药理学卫生部“十二五”规划教材氨己烯酸【作用机制】主要与神经元内的GABA转氨酶以共价键形式产生不可逆性结合，从而阻断了GABA的分解途径，导致脑内GABA浓度显著升高。【临床应用】主要是对于复杂部分性发作的添加治疗，可作为婴儿痉挛症一线抗癫痫药物，对失神发作和肌阵挛发作的疗效欠佳，甚至可能加剧发作。药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】常见中枢神经系统反应：嗜睡和乏力，其他少见的副作用包括头昏、共济失调、复视、记忆障碍、行为异常，偶见意识改变。除意识障碍需立即停药外，其他症状一般随着治疗的继续而自然消失。胃肠道的主要反应为体重增加。少数患者可见精神障碍和抑郁症，视野缺损，血红蛋白的浓度降低和粒细胞减少。药理学卫生部“十二五”规划教材左乙拉西坦【作用机制】左乙拉西坦为吡拉西坦的类似物,是一种具有全新抗癫痫作用机制的新型抗癫痫药物。其作用靶点是中枢神经的突触囊泡蛋白(synapticvescleprotein2A)SV2A。SV2A是一种具有12个跨膜域的糖蛋白，广泛分布于中枢神经系统和内分泌细胞，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。药理学卫生部“十二五”规划教