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广州军区武汉总医院靳桂明抗菌药物的合理应用与多重耐药菌的预防和控制相关的规范《抗菌药物临床应用指导原则》（2004285号）《抗菌药物临床应用指导原则》起草经过《进一步加强抗菌药物应用管理的通知（2009.38号）《加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知》(2008.130号）抗菌药物临床应用指南－－总后卫生部组织编写《指导原则》的主要内容（一）明确抗菌药物临床应用的管理要求：•应有管理组织机构•应实行分级管理（使用权限）•应以病原学监测为基础《指导原则》的主要内容（二）明确抗菌药物治疗性应用基本原则•必须具有明确适应症•根据细菌敏感试验选择药物•按照药物的作用特点及其体内过程特点选择用药（三）明确了预防应用基本原则，规定不宜预防性应用抗菌药物的疾病•普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病•昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。《指导原则》的主要内容（四）特殊病、生理状况下应用的基本原则（五）各类抗菌药物的适应症和注意事项（六）各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原则《指导原则》的主要内容•加强应用管理•正确和合理使用抗菌药物。是否正确、合理基于两个方面：（1）有无指征应用抗菌药物；（2）选用的品种及给药方案是否正确、合理。《指导原则》的核心几点要求•不涉及具体的给药方案，基本原则必须遵循。•抗菌药物应用的管理要求应当遵循。•应结合患者具体情况，制订个体化给药方案。•根据患者临床情况、细菌耐药性及当地药物供应情况选用最合适的抗菌药物。医院感染控制与抗菌药物•医院感染控制首先需要有效的抗菌药消除感染。•医院感染控制不仅要求治愈感染，而且要求避免耐药和防止耐药菌的转播。•不合理的抗菌药物使用，易导致机体内源性菌群失调与耐药，增加医院感染的危险性和治疗难度。细菌耐药真的很严重吗？•日趋严重的耐药给治疗带来困难；没有人能回避这一问题，任何人也不能对这一问题置之不理。——2000年WHO遏制耐药全球战略药物应用中考虑的问题药物的疗效药物的经济学治疗的顺从性药物的安药物应用病人安全性的考虑•儿童的用药•孕妇及辅乳期的用药•老人的用药•肝、肾功能不全患者的用药•药物的相互作用经济学：花费与效果，花费与收益，最小花费，费用分配人道主义：生活质量患者意愿患者满意度药物经济学的考虑剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics药动学Pharmacodynamics药效学药物作用效果的考虑提纲一、抗菌药物的PD/PK理论及临床用药二、MRSA发生的危险因素及治疗相关指南三、氟喹诺酮类药物的不良反应和相互作用四、外科围手术期抗菌药物的预防应用五、多重耐药细菌（MDROS）的预防和控制六、抗菌药物的使用管理与督导一、抗菌药物的PK/PD理论及临床用药T1/2CmaxCminAUCPK药物动力学体内路线图•MIC、MBC、PAEPD•体内抗菌药物浓度是连续变化的状态固定浓度测定不能反映抗菌药物杀菌的动态过程药效动力学PK/PDCmax/MICAUC/MICTMICMIC●PK/PD是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，将这两者结合起来研究的模型称为药代动力学和药效学结合模型(PK/PD模型)。其本质是研究一种药量与效应之间的转换过程。PK/PD：抗菌药物治疗中的重要环节对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法。为此必须将药代动力学和药效学两者结合起来。根据杀菌活性可分为2类时间依赖型剂量依赖型C4～5MIC,杀菌活性饱和β-内酰胺林可霉素杀菌活性随药浓度增减喹诺酮类氨基苷类酮内酯类TMICAUC/MICCmax/MIC不典型类•一定的时间依赖且后效应(PAE)较长•大环内酯类、链阳霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药半衰期（h）日给药次数代表药物0.5～13多数1～22～3他啶、唑啉、氨曲南21～2头孢曲松β-内酰胺类的给药频率碳青霉烯TMIC：40％可达最佳疗效输注时间0.5h3hTMIC30%～40%β-内酰胺疗效剂量、频率、持续输注氨基苷类•Cmax/MIC：8～10•G-杆菌的PAEG+菌•1日1次给药Cmax和Cmax/MIC更大，•疗效增加，PAE延长，耐药减少二、MRSA发生的危险因素及治疗相关指南危险因素（WHO指南第二版，2004）•可能的定植和感染部位（皮肤、导管感染等）•住院时间的延长•老年病人•ICU病房、烧伤病房、及其相关联的医院•病人、工作人员在医院或病房频繁的移动•病人的密集，工作人员短缺•洗手设施和隔离的不适当MRSA流行病学特点MRSA是医院感染的常见菌，近几年社区获得性MRSA感染在美国、法国、澳大利亚和日本越来越受到关注•社区获得性感染菌株与医院获得性MRSA感染菌株存在差异–缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素–社区获得性MRSA感染菌株通常仅对β-内酰胺类抗生素耐药–通过脉冲场凝胶电泳分类发现：CA-MRSA感染菌株的基因类型与典型的HA-MRSA感染菌株不同住院病人的筛查•瑞士日内瓦大学医院筛检发现了总数为515名的MRSA-阳性病患，占被筛检病人的5.1%。JAMA，2008;299(10):1149-1157•香港大学感染及传染病中心调查1697名送入10家公立医院深切治疗部的病人，入院时的MRSA带菌率是12.1％，出院时带菌率升至23.2％，意味有11.1个百分点的病人由无菌成为MRSA带菌者。AntimicrobAgentsChemother,2007,51(4),1504-1507•我国门、急诊MRSA检出率达63.6%，这些菌株是否为CA-MRSA目前无法确定。中国感染与化疗杂志,2008,8(1):10-14•桑福德–抗微生物治疗指南2009-2010版•美国胸科协会(ATS)–关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南•美国抗感染协会(IDSA)–关于导管相关感染治疗指南•HAP亚洲工作组–关于HAP组首次共识•欧洲心脏协会(ESC)–关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南•英国抗菌化疗协会(BSAC)–关于MRSA感染预防和治疗指南MRSA治疗的相关指南药物是否用于单一治疗主要指南非预期效果说明利奈唑胺是肺炎、严重皮肤软组织感染，5％至10％的骨髓抑制发生率;已存在的肝功能不全需慎用;周围神经病变，皮质盲，与麻醉药物和单胺氧化酶抑制剂的相互作用没有对MRSA的抗生素联合用药治疗信息，建议最长治疗时限为28天万古霉素是菌血症、严重皮肤组织感染以及骨感染与氨基糖苷类联合使用并发肾毒性非口服吸收，肾损害时需调整剂量，血药水平低预测性说明重症感染的用药监测至关重要氨基糖苷类否用于预防耳毒性、尤其是肾损害；肾毒性，尤其是联合运用万古霉素时替考拉宁是严重皮肤软组织感染、菌血症(但装载剂量需求及适合血药水平不可预测)高蛋白结合力非口服吸收，肾损害时需调整剂量，血药水平低预测性说明重症感染的用药监测至关重要常用抗MRSA药物使用建议汇总F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-861药物是否用于单一治疗主要指南非预期效果说明利福平不可骨和关节感染、皮肤软组织感染;根除治疗，关节、血管内导管感染为主的辅助治疗可能引起夫西地酸黄疸、肝酶的变化以及与肝酶发生药物影响及诱导反应治疗危害是出现耐药；有生物膜对抗生物体活性达托霉素是菌血症、皮肤软组织感染骨骼肌坏死，监测磷酸激酶易被表面活性剂灭活，不适用于呼吸道感染，应用于重度肾衰时需调整剂量夫西地酸否，除非局部用药皮肤软组织感染、运输消除以及兼顾骨感染肠外治疗引起黄疸，高蛋白结合力局部与形同用药时出现耐药，经肝脏代谢奎奴普丁达福普丁是保留药物，关节疼痛、血小板减少、细胞色素P450等流感样症状综合征中心机构要求用药，没有口服制剂常用抗MRSA药物使用建议汇总（续）F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-861MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7美国IDSA万古霉素治疗指南万古霉素的用药剂量万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算：5-20mg/kg，1次/8-12h，（50kg，0.75q12h-1.0q8h）然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度。MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7万古霉素谷浓度——5～10mg/L：适用于药物渗透理想的部位发生的感染如皮肤软组织感染、尿路感染、无并发症的菌血症10～15mg/L：适用于依赖药物的被动扩散进入的体内无血管部位的感染，如骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎15～20mg/L：适用于HAP（在肺组织中的浓度为血药浓度的20～40％）有效组织浓度与血谷浓度的关系MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7•为了提高药物的组织渗透能力，以增加达到最佳血药浓度的可能，并改善复杂性感染（如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性金葡菌肺炎）的临床预后，推荐万古霉素血药谷浓度应维持在15-20mg/L•如果最低抑菌浓度MIC＜1mg/L，万古霉素谷浓度在该范围内，绝大多数患者可达到曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）＞400。MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7剂量与疗效1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142AUC24/MIC(AUC=280mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)MIC≥1时，静滴1g万古霉素的AUC/MIC值远低于治疗目标一项对男性老年健康志愿者(平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数560280140384192910100200300400500600MIC=0.5MIC=1MIC=2老年组青年组剂量与耐药•研究表明，金葡菌暴露于万古霉素谷浓度＜10mg/L时，可产生具有万古霉素中介金葡菌样特点的菌株（hVISA）•推荐其血药谷浓度应保持在＞10mg/L，以避免发生耐药。MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7药物的肾毒性本指南将万古霉素的肾毒性定义为：如果患者应用万古霉素数日后，有多次（至少连续2次或以上）明确的血清肌酐升高（与基线值相比增高0.5mg/dl或＞50%，以幅度大者为准），且没有其他解释原因，则可认定为万古霉素肾毒性。MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7肌酐清除率计算•肌酐清除率：（140－年龄）×体重——————————72×肌酐值(mg/dl)女性值是男性值的0.85倍1.23(女1.04)×（140－年龄）×体重/肌酐值(umol/L)根据肌酐清除率计算给药剂量和间隔三、氟喹诺酮类药物的不良反应及药物相互作用（卫办医发〔2009〕38号）文件提出医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理环丙沙星氧氟沙星洛美沙星氟罗沙星培氟沙星诺氟沙星氟喹诺酮类药物特点抗菌谱广抗菌力强口服吸收好组织浓度高粪及尿液中浓度高存留时间长与其他抗菌药物无交叉耐药•治疗肠道细菌感染•泌尿生殖道细菌感染的首选药物•门诊口服治疗的常用药•不良反应常见氟喹诺酮类不良反应好发部位•消化系统•中枢神经系统•血液系统•循环系统•运动系统•泌尿系统•光敏性皮炎氟喹诺酮可抑制人体肝脏P450酶对其他药物的代谢,这一相互作用的程度与氟喹诺酮的剂量呈正相关系。其作用从强到弱依次为：依