钙通道阻滞药

了解心血管系统离子通道的类型、结构及其功能。了解作用于心血管系统离子通道药物的分类、作用及机制。掌握钙通道阻滞药的临床应用。一、离子通道概述离子通道(ionchannels)离子通道是细胞膜上的一种特殊的跨膜整合蛋白，对某些离子（K+、Na+、Ca2+等）能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。特性：通透性（permeation）选择性（selectivity）门控性（gating）研究技术：膜片钳技术和分子克隆技术一、按激活方式分类1、电压门控性离子通道膜电压变化激活，开、关与膜电位、电位变化的时间有关。根据通过的离子命名。2、化学门控性离子通道递质+结合位点开启根据递质或受体命名二、根据离子选择性不同分类钠通道、钙通道、钾通道、氯通道离子通道的分类钠通道存在于心房肌、心室肌、希浦系统；产生INa,-70mV激活，产生动作电位。钙通道根据电导值及动力学特性的不同又分为：L-、T-、N-、P-、Q-、R-等；心脏主要为L-及T-型，以L型最重要，是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称DHPS敏感的钙通道。钾通道1、Ito（transientoutwardKchannel,KA）瞬时外向钾通道Ito1非钙依赖瞬时外向钾通道；Ito2钙依赖瞬时外向钾通道，参与复极1相。钾通道2.Ik（delayedrectifierKchannel,KV）延迟整流钾通道Iks（slowlyactivatingcomponent）慢激活整流钾通道，参与复极2相Ikr（rapidlyactivatingcomponent）快激活整流钾通道，参与复极3相Ikur（ultrarapidlyactivatingcomponent）超快速延迟整流钾通道，参与心房复极经典电压门控Na+、Ca2+、K+通道拓扑结构亚基(,,等）α亚基的四个跨膜区（D1-D4）α亚基的四个跨膜区（D1-D4）α亚基重复结构域，每域含6个跨膜α-螺旋片段；S4含5-6个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化及其敏感，是钙通道的电压传感器；S5、S6之间较长的小袢入膜内形成小孔，供Ca2+通过，临近部位常是钙拮抗药的结合部位。电压门控离子通道的分子结构示意图S1S2S3S5S6S4电压感受器（voltagesensor）孔道区（poreregion）6个呈α螺旋式的跨膜片断（transmembranesegments,S1-S6）二、作用于离子通道的药物1、作用于Na+通道的药物局部麻醉药、抗癫痫药、抗心律失常药2、作用于k+通道的药物k+通道阻滞药、k+通道开放药3、钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药（CalciumchannelBlocker,CCB）钙通道阻滞药的含义：钙通道阻滞药是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性Ca2+通道流入细胞内的药物。Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应组织细胞细胞过程钙拮抗药的效应窦房结、房室结除极抑制窦房结起搏，抑制房室结传导心脏工作肌除极、收缩抑制动作电位I相，降低收缩性动脉（冠状、肺、外周）收缩降低外周阻力、缓解冠脉痉挛、降低肺动脉阻力静脉收缩减少静脉回流支气管、胃肠道、泌尿道及子宫平滑肌收缩缓解哮喘、食道痉挛、胆绞痛、痛经、缓解输尿管、膀胱收缩胰腺、脑垂体、肾上腺髓质分泌减少胰岛素垂体己素、儿茶酚胺分泌唾液腺、泪腺、胃粘膜分泌减少唾液、泪、胃泌素的分泌肥大细胞组胺释放抑制脱颗粒多形核白细胞运动、释放抑制中性白细胞激活血小板聚集、收缩、胞排抑制血小板激活神经细胞递质释放减少递质释放钙通道阻滞药的分类常用药物1、选择性作用于L型钙通道的药物•二氯吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平•苯并噻氮卓类、地尔硫卓、克伦硫卓、二氮呋利•苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等．2、非选择性钙通道调节药物•普尼拉明、氟桂利嗪钙通道阻滞药的作用机制药物与钙通道作用方式的几个问题1、与钙通道所处的功能状态和药物的理化性质有关钙拮抗药与钙通道的相互作用方式常借用“调制受体模型”来解释，它假设电压依赖性钙通道存在三种状态：钙通道阻滞药的作用方式静息态激活态失活态MHMMHH维拉帕米（Ver）促使通道向失活状态转化去极化复极化硝苯地平（Hif）阻止失活通道向激活状态转化，延长失活后恢复所需要的时间2、频率或使用依赖性通道开放愈频繁，药物阻滞作用就愈强维拉帕米明显硝苯地平弱治疗频率较高的室上性心动过速＞频率较低的室上性心动过速钙通道阻滞药的药理作用（一）对心脏的作用1.负性肌力作用Ca2+内流↓→“兴奋—收缩脱耦联”→心肌收缩力↓→耗氧量↓注意，整体与离体的区别：整体：扩血管→交感→收缩力（抵消负性肌力作用）维拉帕米（++++）地尔硫卓（++）硝苯地平（+）2、负性频率和负性传导作用Ca2+内流↓→4相自发除极速率↓→窦房结自律↓→0相除极↓→房室结传导速度↓→心率↓维拉帕米、地尔硫卓（+++++）硝苯地平（+）3、对缺血心肌的保护作用缺血心肌细胞受损胞外Ca2+内流↑↓能量产生障碍胞内Ca2+↑↓Na+泵与Ca2+泵功能线粒体Ca2+↑↓磷酸钙沉着↑↓激活脂解酶ATP分解↑↓左心室结构与功能受损↓细胞磷脂酶分解↓能量储备↓膜结构受损，心脏泵功能↓异常脂肪酸代谢物↑↓，自由基↑↓心律失常钙通道阻滞药（↓）阻断Ca2+内流，心肌收缩力↓，耗氧量↓，扩张冠脉，增加心肌血氧供给，抗氧化作用。4.抗心肌肥厚作用AgⅡ释放↑心肌细胞内Ca2+↑↓促c-fos的表达内皮素I、儿茶酚胺释放↑心肌细胞及非肌细胞组织增生左室肥厚↓心室充盈↓耗氧量↓心律失常↑心泵功能↓心衰（二）对平滑肌的作用1.松弛血管平滑肌特点：扩张小AV→外周阻力↓→后负荷↓对痉挛性收缩血管作用更强对冠脉较敏感，脑血管亦敏感硝苯地平（+++++）维拉帕米（++++）地尔硫卓（+++）2.松弛其他平滑肌支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌三种钙通道阻滞药心血管效应表效应硝苯地平维拉帕米地尔硫卓负性心肌作用+++++++负性频率作用+++++++++++负性传导作用0+++++++++舒张血管作用++++++++++++（三）抗A粥样硬化抑制Ca2+通道→胞内Ca2+↓①减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害②抑制脂质过氧化，保护内皮细胞③抑制血管平滑肌增殖和动脉蛋白质合成→增加血管应性④硝苯地平增加细胞内cAMP含量→提高溶酶体及胆固醇酯的水解活性→有助于动脉壁脂蛋白代谢，而降低细胞内的胆固醇水平（四）对细胞和血小板结构和功能的影响血小板和红细胞膜的稳定性与Ca2+有密切关系Ca2+↑①提高红细胞的变形能力，降低血液粘滞度②抑制血小板聚集，抑制血小板的激活过程。（五）对肾功能的影响排钠利尿体内过程①吸收：口服均能吸收，首过消除明显，生物利用度较低，氨氯地平为最高60%-65%②代谢：肝脏氧化分解③排泄：肾硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓t1/2为4h；非洛地平、尼群地平t1/2长。临床应用1、高血压轻、中、重度及高血压危象。2、心绞痛（1）变异型硝苯地平首选（2）稳定型地尔硫卓、维拉帕米抑制心率、降低心肌收缩力、耗氧量下降；扩张血管，冠脉血流量增多，抗心绞痛。（3）不稳定型地尔硫卓、维拉帕米较好。硝苯地平单用，可使心肌缺血更甚，宜与β受体阻滞剂合用。3、心律失常地尔硫卓、维拉帕米对阵发性室上性心动过速及后除极触发活动所致心律失常有良效。硝苯地平可致反射性的心率加快，故不用。4、脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等显著扩张脑血管，增加脑部供血。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。5、其它治疗外周血管痉挛性疾病，动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。不良反应：1、过度扩张血管，病人可出现颜面潮红、头痛、恶心、眩晕等；体位性低血压。硝苯地平扩血管，可反射性引起心率加快，易诱发心绞痛。2、心脏抑制：维拉帕米易导致房室传导阻滞，引发心动过缓。负性肌力，进一步加重心衰。禁忌症：维拉帕米和地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综合症、房室传导阻滞、窦性心动过缓、低血压患者忌用硝苯地平。思考题参见颜光美主编《药理学》196页