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LOGO1顺铂肾毒性与OCT2基因多态性及西咪替丁的关系研究导师：学生：LOGOContents12344研究背景实验设计预期结果时间安排一、眼生理及传统眼用制剂前段：主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结构。后段：主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构眼生理结构眼部生理屏障眼部的生理屏障：角膜和结膜屏障血房水屏障血视网膜屏障其中，角膜和视网膜为药物不易透过的屏障。传统眼用制剂概念、特点眼用制剂：指直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸收进入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。市售眼用制剂90%以上为滴眼剂、眼膏剂。用社会主义荣辱观引领风尚特点：优点方便简单非侵入性价格低容易配方和制造缺点生物利用度低（1-10%）缺乏有效作用于眼后段的局部药物给药系统可能引起局部或全身毒性反应眼膏剂易引起雾视病人顺应性差概念类型二、原位凝胶优点温度敏感型凝胶高分子材料原位凝胶(in-situ-ge1)：指一类以溶液状态给药，随即在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的一类制剂。原位凝胶可因温度、离子强度或pH引起的改变而使高分子材料的溶液在用药部位发生相转变，形成半固体制剂，分别称之为温度敏感型、离子强度敏感型以及pH敏感型原位凝胶。原位凝胶概念、类型原位凝胶优点：随接触环境的改变发生物理或化学的变化，因11此可调整制剂的理化性状(如相转变程度等)以及11药物在体内的状态(如释放、滞留等)以适应病情11并及时有效地治疗；原位凝胶因具有较好的生物黏附性，可以较长时11间与作用部位发生紧密接触，提高药物在接触部11位的吸收，避开首过效应，提高药物的生物利用11度；原位凝胶适用于许多种类性质各异的药物；具有良好的组织相容性且使用方便，易被患者接11受，可以多种途径给药。离子敏感型原位凝胶：离子敏感型凝胶是由高分子材料与泪液中的电解质作用后，发生相转变而形成凝胶。所用载体有gellan胶和海藻酸等。gellan胶是较理想的眼用材料，它在水溶液当中形成阴离子多糖，与泪液中的一价、二价的阳离子结合后粘度变大形成凝胶，从而长时间维持药效。原位凝胶类型眼部给药研究较少原位凝胶类型pH敏感型原位凝胶：pH敏感型凝胶在pH5时不能形成凝胶，与泪液(pH7．2～7．4)接触几秒内即形成凝胶。常用的载体高分子材料有：卡波姆(Carbopo1)、聚卡波菲(Polycarbophil)、聚丙烯酸树脂类(Eudragit)和PVP。眼部给药研究也相对较少卡波姆卡波姆是pH敏感型原位凝胶高分子材料中的代表，由于其分子结构中存在大量的羧基集团，在水中溶胀可以形成低粘度溶液，在碱性条件下，羧基离子化后分子链膨胀伸展形成凝胶。原位凝胶类型温度敏感型原位凝胶随温度的变化而发生相转变，由液态转化形成半固体的原位凝胶，称为温度敏感型原位凝胶(简称温敏凝胶)。温度敏感型凝胶机理：在温度改变的条件下，高分子材料中氢键或疏水作用发生变化，导致聚合物的物理状态发生改变。其在冷藏或室温下为溶液状态，当温度升到33～37℃时即形成凝胶。理想的眼用温敏凝胶，其胶凝温度应高于室温，并且经模拟泪液稀释后仍能在眼部温度条件下形成凝胶。温度敏感型凝胶常用的高分子材料：天然聚合物、修饰的天然聚合物、N-异丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇／聚乳酸(PEG／PLGA)段共聚物、聚乙二醇／聚环氧丙烷(PEG／PPO)嵌段共聚物及其衍生物等，这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段。其中Poloxamer是最常用的高分子材料，常被单独使用或联合其它高分子材料一并使用形成混合型的原位凝胶。泊洛沙姆非离子表面活性剂泊洛沙姆(poloxamer)为聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物，是研究最深入的制备温度敏感原位凝胶的高分子材料。现研究报道较多的主要型号有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188等。特性：20％-30％的泊洛沙姆407（PluronicF127，PEO／PPO的比例为2:1）水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体，室温或体温时形成澄明的凝胶。泊洛沙姆407泊洛沙姆407达到临界胶束温度后,聚合物链上的疏水性聚氧丙稀（PPO）嵌段脱水,泊洛沙姆分子在溶液中聚集成以脱水PPO链为内核、以水化膨胀的聚氧乙烯（PEO）链为外壳的球状胶束。随着温度升高,胶束间的缠结与堆砌作用加剧而诱发胶凝。注意：单一的泊洛沙姆407溶液胶凝温度较低，必须在低温条件下贮存，将其与泊洛沙姆188等联合使用，可通过调节PPO嵌段和PEO嵌段的比例来获得适宜的胶凝温度。凝胶的制备将适量的Poloxamer407和Poloxamer188加至枸橼酸缓冲液（pH4.0）中，在4℃条件下溶解过夜，即得空白原位凝胶。（若在磁力搅拌下加入药物如硝酸益康唑（ECN），即得含ECN温度敏感型凝胶。）详细制备过程没查到•魏刚等人制备了以泊洛沙姆为基质的温度敏感型原位凝胶,采用自由扩散模型研究不同性质的药物在凝胶中的扩散行为。•药物：马来酸噻吗洛尔（TM，两亲性）；普奈洛尔（PNL，脂溶性）；硫酸沙丁胺醇（SALS，水溶性）接受相供给相滤纸24h后测药物浓度及扩散距离含不同浓度药物条件：34.5±0.5℃恒温水浴性质考察不同性质药物到达不同距离时的药物浓度TM在不同处方泊洛沙姆凝胶中的扩散系数结论亲脂性药物PNL趋向于被包裹在泊洛沙姆胶束的疏水性内核中,而亲水性药物SALS则处于胶束间的水性通道内。亲脂性强的药物可在凝胶的亲水/疏水区域间达到分配平衡,使其扩散受到阻滞。增加聚合物浓度,导致水性通道的曲折程度和凝胶的微粘度增大,是药物扩散系数减小的主要原因。在设计以扩散方式释药的温度敏感原位凝胶时,可通过增加药物的疏水性和处方中聚合物的浓度来达到延缓释放的目的。单独使用泊洛沙姆同系物作为凝胶基质时存在生物黏附性差、溶蚀速度快等问题，可加入一定量的生物黏附性高分子物质（如卡波姆、透明质酸钠等），以增强其黏膜黏附性，延长在角膜前的滞留时间。同时也起到调节凝胶溶蚀与药物释放的作用，使之具有良好的缓释特性。所需加入的生物黏附性聚合物的量很少，却能使泊洛沙姆溶液的胶凝温度不同程度降低，其原因可能是由于生物黏附性聚合物的分子质量比较大，完全水化膨胀后占据一定的溶液体积，使泊洛沙姆浓度相对增加，从而导致了相转变温度降低。注意：壳聚糖壳聚糖来源于昆虫、甲壳类等动物的外骨骼，是一种白色无定形粉末或半透明片状物。由于壳聚糖的低毒性和眼部耐受性，以及适宜的生物学特征，例如生物黏附性、渗透性及良好的物理化学性质，使其在眼部用药中显示出独特的优势，已广泛应用于药物载体和包装材料的研究中。Example:优点：与传统的滴眼液相比，生物利用度显著提高，且细胞毒性极低，能够提高治疗有效性及眼部给药的顺应性。（缺点：凝胶化时间较长）Cao等研究了一种新型的异丙基丙烯酰胺壳聚糖聚合物(PNIPAAm-CS)，将其作为载体材料，制备了马来酸噻吗洛尔的温度敏感原位凝胶给药系统。很有发展潜力乙酸异丁酸蔗糖酯（SAIB）乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)，是一种水不溶性的高纯度碳水化合物，具有良好的生物相容性，在体内可被酶降解并逐渐代谢SAIB溶液接近于牛顿流体，溶剂种类和浓度、添加剂种类和浓度、药物种类、温度对SAIB溶液的流变学性质均有影响。其中，溶剂种类和浓度影响最大，有的溶剂可使其黏度降低到适于注射的范围，是理想的注射用原位凝胶的载体。木聚糖（xylogluean）木聚糖(xylogluean)是从罗望子种子中提取的多糖类化合物，是一种酶降解型多聚糖。木聚糖被β-半乳糖苷酶降解的产物受热后，由于接枝共聚物侧链的横向堆积，发生可逆的胶凝反应，胶凝温度与半乳糖残基的消除程度有关。如半乳糖消除44％，浓度小于2％的木聚糖溶液的相变温度介于22～27℃之间。现状问题、不足探索工作第三部分内容现状：温度敏感原位凝胶作为眼部药物传递系统，具有给药方便，能够提高眼部药物生物利用度，以及降低刺激性等优点。目前国外已有产品上市，国内也有申报临床或生产的报道。FDA已经批准了一个此类产品——马来酸噻吗洛尔凝胶；另有2种采用泊洛沙姆407制备的人工泪液眼用原位凝胶已在澳大利亚和日本上市。问题和不足原位凝胶中较高浓度的聚合物及一些非水溶剂可能引起的眼部刺激性和安全性问题；制剂在从达用药部位到形成凝胶这段时间内可能存在药物的突释效应；有待建立新的模式以便在不损伤眼组织的前提下监测药物在眼内的转运和消除；目前较多还停留在实验室研究阶段，不利于工业化生产。探索探索工作Ⅰ与其它先进制剂手段的结合①Spyfidon等制备了灰黄霉素脂质体，并将其分散于凝胶中，有效地延缓了药物的释放速率。②将药物的羟丙基β-环糊精(HP-beta-CD)包合物制备成原位凝胶，与游离药物的原位凝胶相比，能够显著增强药物的缓释作用。探索工作Ⅱ原位凝胶机制理论的进一步阐明Gupta等研制了一种温度敏感和pH敏感混合型原位凝胶眼部药物传递系统，其主药为马来酸噻吗洛尔，其中的温度敏感型载体材料为泊洛沙姆407，pH敏感型载体材料为壳聚糖。与单用一种载体材料制备的凝胶相比，显著提高了药物通过角膜的转运并延长了药物在眼部的滞留时间。探索工作Ⅲ聚合物的发展一些低毒性、高安全性、较好黏附性和生物相容性的生物可降解新型材料的问世，必将给眼部原位凝胶的发展带来巨大的变化。探索工作Ⅳ蛋白质和多肽类药物的眼内给药结膜是肽类和低聚糖核苷酸最主要的吸收途径。小分子多肽可以被吸收进入眼组织或循环系统；大分子肽或蛋白，必须加渗透促进剂。眼内的肽酶活性低，凝胶可以提高生物大分子药物的稳定性。LOGOParalife38