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纳米药物的上市进展从二十一世纪初纳米药物的概念提出至今，纳米药物的技术领域不断创新，其内涵范围也逐渐为医药工作者所接受。在药剂学领域，一般将制剂中纳米粒子的尺寸界定在1～1000纳米范围，主要包括纳米载体与纳米颗粒两个方面。纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米乳（微乳及亚微乳）、聚合物纳米粒（纳米囊或纳米球）、脂质纳米粒、纳米脂质体、聚合物胶束、树状大分子、无机纳米材料载体等；纳米颗粒（纳米结晶或纳米混悬）则是指直接将原料药物加工成的纳米粒，实质上是微粉化技术、超细粉技术的发展。目前纳米技术应用最活跃的药物领域主要集中在抗肿瘤药物、抗病毒药物、激素药物、抗炎药物和生物大分子药物等领域。随着世界范围的各国家政府、大型制药公司的不断投入和新技术、新辅料的突破，纳米药物上市已经越来越多。据美国的projectonEmergingNanotechnologies统计[]，2006年时美国已实现商业化纳米药物共有13个，另有130个纳米药物和递送系统，125个采用了纳米技术的生物医学设备处于预临床、临床和商业化发展阶段，其中的70%是从2005年开始的。2006年，共有77个与癌症有关的药物和56个药物递送系统向FDA提交了申请[2]，表明美国纳米药物开发进入新阶段。1、纳米颗粒药物[]纳米药物经典的概念是在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加工成纳米微粒，可以提高药物的溶解度和吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药，能增加溶出度，提高生物利用度。其实纳米微粒药物的生产方法有很多种，包括自上而下的处理或者从下往上的处理，前者依靠粉碎，后者主要基于分子的沉积。从下往上的处理方法有冷冻喷淋式液化法（SFL）、液态气体溶液快速膨胀法（RESS）以及气体抗溶解重结晶法（GAS），等等。其中RESS和GAS是基于超临界液相技术开发的两个典型例子。RESS适用于在超临界液流中可溶的化合物。通过快速降压和/或快速升温，溶质就会从超临界状态的溶液中析出。控制好参数在合适的条件下就可以得到亚微米级别的药物微粒了。GAS则应用于不溶于超临界液流的化合物。首先将化合物溶于有机溶剂，然后不断加入超临界状态的液体，化合物将重新结晶出来。最近，马萨诸塞州Microfluidics公司采用碰撞射流结晶技术来获得纳米微粒晶体。虽然可以想象医药公司在新药开发中可能尝试采用一种或多种此类技术，但迄今为止美国食品与药物管理局（FDA）尚未批准任何一种通过从下往上工艺生产的纳米药物。相比之下，自上而下的处理工艺较为成熟。大微粒药物晶体（通常直径5微米）经过高压均质化处理或者在水相中通过高能湿磨法打磨，从而成为纳米级别大小的药物微粒。这两种工艺的关键都是需要在液相中加入表面改性剂。表面改性剂可以避免处理过程中和处理之后微粒之间发生聚合，以及/或者奥斯特瓦尔德熟化的发生。从药物适用的介质表中可以挑选出合适的表面改性剂，它们通常有一定的表面活性，能够润湿大的药物晶体，为纳米大小的药物微粒提供空间和/或离子稳定性。最常用的一些稳定剂包括：聚维酮、磷脂、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、纤维素和阴离子表面活性剂。纳米药物上市的最大挑战在于能否稳定的将纳米药物微粒转化成为病人可服用的药剂。最简单的设想就是让纳米微粒分散于水溶液中制成口服药，这能够解决大部分用药所需，而且能够保证良好的物化稳定性。至于纳米微粒的固体药剂的开发，应该考虑如何完美的利用常规的仪器和技术。干燥阶段的关键在于调整好各种参数，让喷淋出的材料在和生物相关介质接触后快速、彻底的释放稳定的纳米药物微粒。理想情况下，纳米微粒的大小——不论干燥前还是干燥之后——应该是一致的。但是如果干燥过程不恰当的话，纳米化处理的优势将荡然无存。大部分纳米级别的候选药物的制剂不外乎药片、胶囊、速溶片和调控制剂这几类形式。这些年来，Elan医药技术公司在高能湿磨技术上是公认的领袖，其NanoCrystal技术很好的服务于低水溶性化合物的配药难题。每项技术各有长处，但也都存在一定的缺陷。已报导同质化处理方面的数据表明它生产的微粒在大小均一性上比湿磨法略差。另外，高能湿磨法需要一种专用的打磨介质，通过介质和药物微粒的接触将微粒磨小。例如，Elan公司纳米晶体技术所用的介质是高度交联的聚苯乙烯小球，经过加工后能够承受极大的剪切力，因此在纳米微粒制作过程中介质的损耗极小。用这种方法制造出来的纳米药物微粒纯度很高，微粒大小十分均匀且不同批次生产的微粒大小基本一致。生产药物纳米晶体的其他竞争技术包括水溶液内均质化［SkyePharma公司的IDD(不溶药物输送)和Baxter公司的NanoEdge平台］和非水溶液内均质化(PharmaSol公司的Nanopure平台)，这些技术都需要有稳定剂存在以减少颗粒聚集。NanoPure公司，Baxter医疗保健公司的NanoEdge技术和SkyePharma公司的IDD溶解技术和Microfluidics技术引领了高压同质化/微流方法的发展。SkyePharma公司已推出一个IDD基非诺贝特产品Triglide，它直接与采用同一技术的Abbott公司的TriCor竞争。纳米微粒药物研究了30年，目前已有不同品种陆续上市，而且相关研究也成为热点。目前已有6种产品利用这种纳米结晶技术生产并在美国上市，包括惠氏公司的强效免疫抑制剂Rapamune(西罗莫司)片剂、默克公司的化疗止吐药Emend(阿瑞吡坦)胶囊剂、雅培公司的Tricor(非诺贝特)以及Par公司的激素药物MegaceES(甲地孕酮)。此外，J&J和Roche公司都受让了伊兰公司这种技术，前者利用它开发一种精神分裂症治疗药paliperidonepalmitate的长效NanoCrystal配方(在Ⅲ期临床开发中)。2001年上市的免疫抑制药雷帕莫司（西罗莫司）片剂（商品名：Rapamune）就是第一个FDA批准的由采用伊兰公司（ElanDrugDelivery）纳米结晶技术（NanoCrystals）开发上市的纳米药物。纳米结晶技术需要在含有玻璃或氧化锆珠子的球磨机里研磨药物的水混悬液。药物微粒被滚动的研磨珠子研磨几天后形成纳米粒（400nm）。研磨效率取决于药物的性质、介质和稳定剂。球磨过程的缺点在于研磨材料会引入污染、批与批之间存在差异性，同时由于在水性环境中研磨几天可能会存在微生物学的问题。2003年FDA批准默克公司的化疗止吐药Emend（80mg或125mg的阿瑞吡坦）上市，是采用这种伊兰公司纳米结晶技术开发的另外一个产品。2004年FDA批准雅培公司的非诺贝特采用纳米技术的新剂型（TriCor）上市，特征是有/无进食均可服用。在本品上市前，为了取得最佳吸收效果，非诺贝特必须与食物同服，非诺贝特与食物同服与单独服用时的体内吸收率相差约35%。在新剂型中采用的纳米技术使药物在胃肠道内溶解的更快、更彻底，在体内更易于吸收。此次批准的48mg、145mg片剂能以较低剂量分别达到与以往54mg、160mg片剂同等的疗效，而且有/无进食均可服药，更方便患者服用，新片剂仍保持一日1次给药。48mg、145mg的本品将会替代原有的54mg、160mg2种规格，同时保持价格不变。2005年7月，美国FDA批准帕尔制药（ParPharmaceutical）公司的醋酸甲地孕酮纳米结晶浓口服混悬剂（商品MegaceES）上市，采用礼来公司的纳米结晶技术释药系统来改善原醋酸甲地孕酮口服混悬剂的溶出度和生物利用度。经过湿磨技术处理得到醋酸甲地孕酮纳米晶体，晶体分散于水溶液中，形成胶状的口服药。本品用于治疗确诊的艾滋病患者厌食、恶病质或无法解释的体重明显下降。FDA批准本品是基于MegaceES625mg与原醋酸甲地孕酮口服混悬剂800mg呈生物利用等效性的药物动力学的结果。本品系一醋酸甲地孕酮新口服混悬剂，医生最常处方用药的食欲刺激剂。本品可不需与食物同时服用，液体体积是原产品的1/4。MegaceES对吞咽大体积液体有困难和食欲欠佳而不得不服药的患者是一重大进步。研究表明，空腹服用原制剂生物利用度降低，而空腹服用MegaceES的生物利用度几乎不降低，故患者不需同时服用食物因而改善了药物的生物利用度。在进食情况下，MegaceES625mg/5mL与原醋酸甲地孕酮口服混悬剂800mg/20mL呈生物利用等效性。2、聚合物纳米粒纳米粒（纳米球或纳米囊）一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒径在纳米级的固态胶体微粒，可用于包裹亲水性药物，也可包裹疏水性药物，具有在胃肠道中稳定、药物不易被破坏，以及能够调整药物的理化性质、释放和生物学行为等优点。自1976年Birrenbach等人首先提出了纳米粒和纳米囊的概念后，目前以合成高分子材料为聚合物的纳米粒研究得最为广泛。但30多年来,这个研究领域没有取得实质性的突破，无论是口服制剂还是注射制剂都没有产品上市。而天然聚合物的纳米粒所使用的材料包括壳多糖、白蛋白、右旋糖苷、明胶等，其中以口服壳聚糖纳米粒的研究最为广泛。最值得一提的是，白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液2005年上市，成为制剂领域的一个重大突破；但口服给药方面仍没有产品面市，主要于口服药物聚合物纳米粒系统的跨膜吸收的优越性和必要性方面还有障碍。白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液（paclitaxel，ABRAXANE）由美国FDA2005年批准上市，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含有毒溶媒，由于本品采用纳米粒技术，可以高出50%的剂量30分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内，而且输注时间长达3小时。本品的批准是基于对转移性乳腺癌病人3项临床研究的数据：2项106例患者参加的本品开放的Ⅱ期临床研究；1项454例患者参加的本品和采用有毒溶媒Cremophor-EL溶媒的Taxol注射液进行的随机对照Ⅲ期临床研究。接受本品治疗的病人疗效几乎是含Cremophor-EL溶媒紫杉醇制剂的2倍。因本品不含有毒溶媒，用药剂量比Taxol大，故可增强抗肿瘤作用。此外，白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质，研究显示它在快速生长的肿瘤中积蓄。因而，白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞，提高药物的疗效。本品由美国生命科学（AmericanBioscience）公司开发，将由美国制药合作伙伴（AmericanPharmaceuticalPartners）公司的子公司阿布拉西斯肿瘤学（AbraxisOncology）公司销售。3、脂质体[]脂质体系统是一种人工制备的磷脂类生化物质，属携有双层包膜的脂质小囊。它作为药物的人工膜和赋形剂，可将治疗药剂准确地命中病变部位、组织和细胞。脂质体包裹药物可用于肿瘤、免疫等方面的治疗，脂质体从最初发现到第一个产品上市经过了25年。从1988年第一个脂质体药物在美国进入临床试验，到目前已有多种脂质体药物工业化生产并上市销售，如脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、脂质体两性霉素、脂质体甲肝疫苗和脂质体乙肝疫苗等。经过近四十年的不断努力，脂质体递药技术也从最初的普通脂质体，发展为长效脂质体、靶向脂质体和智能脂质体。所涉及的药物也从常规化学合成药，延伸到蛋白药、基因药、疫苗和中药。据统计国外现有美国脂质体公司(TheliposomeCompany)、SEQUEES公司、INEX制药公司、NORTERNLIPIDS公司、CELATOR科技公司等十多家公司专门从事脂质体药物制剂的研究。世界制药十强企业都以控股、自研、合作等多种形式介入了脂质体药物开发领域，从这也不难看出脂质体技术已趋成熟。第一个上市的脂质体药物输送系统是两性霉素B制剂(AmBisome，美国NeXstar制药公司)，于1990年底首先在爱尔兰得到批准上市销售，随后在欧洲上市，为两性霉素B及氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰甘油、胆固醇(2∶0.8∶1)组成的小单层脂质体。紧随其后，两性霉素B胶体分散体(Amphocil美国SEQUUS制药公司)于1994年在欧洲上市，其主要组成为两性霉素B