性激素药物临床应用

性激素药物的临床应用沈杨博士东南大学附属中大医院妇产科副主任医师东南大学医学院妇产科学系副教授女性一生的生理阶段胎儿期fetalperiod新生儿期NeonatalPeriod儿童期Childhood≤12岁青春期AdolescenceorPuberty性成熟期SexualMaturity绝经过渡期menopausaltrasitionperiod绝经后期postmenopauseperiod老年期senility60岁后女性一生雌激素水平的变化下丘脑-垂体-卵巢轴HPOA女性发育、月经、性功能、机体内环境周期性变化HPOA的神经内分泌活动受调节的靶器官女性生殖内分泌要点月经周期中基础体温、激素水平与子宫内膜的周期变化11428基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜卵泡黄体雌激素孕激素FSHLH月经卵泡期排卵期黄体期月经天数卵巢的主要生理功能每个月排出1～2个卵细胞分泌性激素及多种肽类物质1.生殖系统及第二性征的发育2.受精及孕卵着床3.早期胚胎的发育4.参与全身生理功能雌激素（estrogen）孕激素（progestagen）雄激素（androgen）基本结构:为环戊烷多氢菲核，17个碳原子的四环结构卵巢主要生成与分泌雌激素和孕激素还分泌少量的雄激素和松弛素（relaxin）女性生成性激素的其它器官还有胎盘、肾上腺皮质。女性性性激素组成双氢睾酮睾酮17雌二醇17羟孕稀醇酮17羟孕酮11去氧皮质醇皮质醇孕烯醇酮孕酮11去氧皮质酮皮质酮醛固酮类固醇激素合成途径和相关酶17羟化酶21羟化酶11羟化酶5还原酶芳香化酶17、20碳链裂解酶胆固醇去氢表雄酮雌酮雄稀二酮雌激素的全身作用骨骼大脑眼睛牙齿血管舒缩症状心脏乳房尿道结肠皮肤雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用雌激素主要生理作用生殖功能——高浓度周期性变化，与垂体Gn的正负反馈非生殖功能——低浓度持续性性征发育——器官生理功能——对机体机能的影响—代谢骨骼心血管神经系统雌激素的代谢在血中大部分与SHBG或白蛋白结合，仅1～3％游离雌激素及甲状腺素促进SHBG的合成，雄激素则相反E2和孕酮主要在肝降解，E3是E2主要代谢产物E3亦有雌激素作用，其强度远小于E2但大于E1代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外外源性雌激素的代谢与内源性雌激素相似给药途径：口服、皮下、静脉或经阴道生物效应与给药方式和肝代谢能力有关。孕激素的主要生理作用促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，并发生分泌期的变化，有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床着床后促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞对生殖系统其它器官的生理作用对乳腺的作用与雌激素协同和对抗作用孕酮受体含量受雌激素调节，其绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥孕激素的生殖系以外生理作用兴奋下丘脑体温调节中枢：女性基础体温在排卵前先出现短暂降低而在排卵后升高0.5℃左右，并在黄体期一直维持在此水平上临床上常将这一基础体温的双相变化，作为判定排卵的标志之一代谢作用：促进水钠排泄孕激素代谢主要由排卵后的黄体合成入血孕酮在血中约有48%与CBG结合，约有50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型主要在肝降解孕二醇是孕酮的主要降解产物代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外雌激素、孕激素的临床应用激素补充治疗：诱导青春期发育；促进女性性征发育；月经病改善雌激素缺乏症状：绝经综合征泌尿生殖道萎缩预防骨质疏松改善血脂冠心病认知功能雌激素治疗的主要应用戊酸雌二醇：(补佳乐)1mg/片针剂5~10mg/支17β-雌二醇：(诺坤复)微粒化的天然雌二醇1mg/片妊马雌酮：(倍美力)从孕马尿中提取的水溶性天然结合型雌激素片剂0.3mg~0.625mg/片针剂20mg/支,苯甲酸雌二醇：雌二醇的苯甲酸酯，供肌肉注射雌三醇：体内雌二醇的代谢产物，对阴道和宫颈管具有选择性，对子宫内膜无影响天然雌激素类药物炔雌醇：乙炔雌二醇，强效口服雌激素制剂，活性是雌二醇7~8倍,己烯雌酚的20倍左右，常作为复方口服避孕药的雌激素成分。5ug/片12.5ug/片50ug/片尼尔雌醇：是雌三醇衍生物，为长效口服雌激素，特点与雌三醇相同，即能选择性作用于阴道及宫颈管，而对子宫内膜作用小，1mg/片2mg/片半合成雌激素类药物己烯雌酚：乙菧酚，作用较强，是以往常用的雌激素制剂之一，片剂0.5mg1mg2mg，针剂1~2mg/支氯烯雌醚：（泰舒滴丸）雌激素活性仅为乙烯雌酚的1/10，但作用持久，耐受性较好，4mg/粒合成雌激素类两种情况下雌激素使用的剂量差别？雌激素缺乏？青春期：生理剂量能够促使第二性征发育即可绝经期：最小剂量局部用药缓解绝经相关症状即可非雌激素缺乏性疾病？需要应用高于生理剂量的雌激素，刺激靶组织再生或进一步生长，例如宫腔粘连。①恶心②乳腺增生③子宫内膜增生或癌变④生殖器异常：宫内暴露⑤肝脏副作用：⑥中枢神经系统：头痛、抑郁症⑦血栓形成：DVT…相互作用：共用药的作用减弱代谢增快降低效应：抗凝药三环类抗抑郁药抗高血压药卡马西平苯巴比妥利福平、保泰松、乙内酰脲、氨苄西林等单用雌激素的可能副作用：孕激素药物分类天然孕激素黄体酮天然孕激素衍生物微粒化黄体酮地屈孕酮合成孕激素17-羟孕酮衍生物19-去甲睾酮衍生物有一定的T的作用孕妇不宜1.天然孕激素：黄体酮针剂10–20mg/支胶囊100mg/粒（益马欣安琪坦琪宁）地屈孕酮10mg/片2/日2.17α-孕酮衍生物甲羟孕酮（安宫黄体酮）2mg/片4mg/片甲地孕酮（妇宁片）2mg/片4mg/片3.19-去甲基睾酮衍生物炔诺酮（妇康片）0.625mg/片2.5mg/片孕三烯酮（内美通）2.5mg/片孕激素制剂作用安胎调经抗雌激素作用中枢性抑制排卵适应症：先兆流产习惯性流产闭经痛经功能性子宫出血、黄体不足、子宫内膜异位症内膜增生过长、内膜癌、避孕、HRT孕激素适应症血栓性静脉炎是最常见的副作用，发生率5%-17%肺栓塞：1%体重增加：22%高血压：17%血脂改变：HDL-C下降糖代谢血管动力学及动脉壁的组织学改变孕激素治疗的副作用Elkind-HirschKE,JClinEndocrinolMetab.1993;76:472-475.Evans-MetcalfE.R.Obstet.Gynecol.1998，91：349-354.BafaloukosD.,Oncology1999，56：198-201.正常异常持续时间4-6天小于2天或大于7天月经量30ml大于80ml月经周期24-35天过短/过长/不规则SperoffandFritzClinicalGynecologicEndocrinologyandInfertility2005正常和异常月经周期特点（一）病因的性质：器质性病变神经内分泌失调医源性（二）出血的部位：子宫性月经失调卵巢性月经失调下丘脑-垂体性月经失调其他内分泌腺体功能异常月经失调（三）不同生理阶段月经失调：青春期育龄期更年期月经失调的传统分类AUB病因新分类：PALM-COEIN系统PALM:polyp（息肉）;adenomyosis（子宫肌腺病）;leiomyoma（平滑肌瘤）;malignancyandhyperplasia（恶性肿瘤和增生）。COEIN:coagulopathy（凝血病）;ovulatorydysfunction（排卵障碍）;Endometrial（子宫内膜功能紊乱）;iatrogenic（医源性）；notyetclassified（未分类）。PALM:存在结构改变，可采用影像学技术和/或组织病理方法检查COEIN：无结构性采用改变，不能影像学或组织病理方法确认临床症状－－完全没有周期规律的子宫出血出血前闭经出血频发出血量或多或少出血时间或长或短贫血症状下腹坠胀、浮肿、精神状态改变妇科检查均属正常范围多囊卵巢综合症患者可有卵巢多囊表现或男性毛发分布青春期DUB的症状与体征围绝经期主要临床表现－月经紊乱绝经过渡期的常见症状，半数以上妇女出现2-8年无排卵性月经，表现为月经周期不规则、持续时间长及月经量增加对于围绝经期出现异常出血者，应取子宫内膜活检以排除子宫内膜恶性病变治疗AUB-COEIN的止血方法雌激素止血内膜修复孕激素止血内膜转化止血药止血凝血机制刮宫止血内膜刺激目的：内膜全部脱落后再次生长，亦称药物刮宫法。常用方案•地屈孕酮10mgbid×7~10日•黄体酮胶囊200~300mgqd×10日•黄体酮针剂20mgimqd×3~5日•醋酸甲羟孕酮6~10mgqd×10日适用于贫血程度较轻、月经淋漓不尽的患者孕激素止血-（内膜脱落法）撤退出血量较多，血红蛋白不低于8g/dl方可使用补佳乐6-8mg4-5mg3mg2mg出血孕酮03691220雌激素内膜生长法避孕药2片/天5~7天避孕药1片/天共21天雌孕激素联合止血妈富隆、优思明、达英-35适于血色素低于80g/L，或一般状况较差不宜行黄体酮撤退止血者注意OCPs的应用禁忌，特别是肥胖、抽烟等血栓栓塞高危因素的患者子宫内膜增生过长的治疗方法（1）孕激素后半周期治疗（2）孕激素全周期治疗（3）雌激素+孕激素联合治疗(达英-35等)（4）宫腔内放置释放孕激素的IUD放置直径4.8mm19mm32mm纵形管内含52mg左炔诺孕酮T形塑料支架尾丝特殊的激素止血治疗——曼月乐®含LNG的宫内节育系统(IUS)难治性功血,近期内不考虑生育含左炔诺孕酮52mg释放速率20ug/天使用年限5年＋安全延长时间1,BarbosalI.etal.,Contraception19902,Videla-RiveralL.etal.,Contraception19873,MandelinEetal.,HumanReproduction19974,SilverbergS.G.etal.,InternationalJournalofGynecologicalPathology1986孕酮治疗观测期？Wheeler等对18例CAH及26例分化良好的EC患者应用孕激素治疗的结果进行了分析--持续的孕激素治疗应不短于6个月，才能准确评价疗效--在治疗的第7－9个月子宫内膜活检组织中如仍有腺体结构异常和/或细胞非典型性，可以预测治疗失败WheelerDTetal.AmJSurgPathol2007;31:988–998止血后的治疗－调整周期孕激素周期法酌情用3～6个周期撤退性出血第15日起使用孕激素如达芙通20mg/日10～14日雌、孕激素序贯法内源性雌激素水平不足，可用雌、孕激素序贯法撤退性出血第5天起，使用雌激素21天，后10天加用孕激素，共用3-6个周期可用复方制剂如克龄蒙芬吗通口服避孕药OC撤退性出血的第5天起，使用OC21天，共用3-6个周期P+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--12345678910111213141516171819202122232425262728+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--12345678910111213141516171819202122232425262728P地屈孕酮20mg/天×10~14天微粒化黄体酮300mg/天×10~14天甲羟孕酮8~10mg/天×10~14天甲羟孕酮10mg~20mg/天×20~28天孕激素周期治疗病史、体检进行生殖激素测定FSH、LH高，E2低：卵巢性FSH、LH正常或降低，E2低：中枢性P升高：CAH？单用孕激素来月经：雌激素水平正常即HPOA有功能但异常，考虑无排卵、PCOS等不来月经找原因大剂量雌激素人工周期试验不来月经：生殖道原因：畸