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飞行检查与风险控制分享人分享人目录1飞检概述2迎接飞行检查注意问题3风险控制概述45风险控制应用举例风险评估风险评估风险控制应用举例2014-2017年全国收回药品GMP证书情况50140162151501441701572014201520162017收证企业收回GMP证书1投诉举报1.投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量安全风险的；2.检验发现存在质量安全风险的；3.药品不良反应或者医疗器械不良事件监测提示可能存在质量安全风险；4.对申报资料真实性有疑问的；5.涉嫌严重违反生产质量管理规范要求的；6.企业有严重不守信记录的；如国抽发现多批次或多品种不合格的企业，纪要启动飞检；7.其他需要开展飞检的情形。2检验异常3不良反应4申报资料飞检的原因5严重违反GMP7其他6有严重不守信记录问题查实率联创新高收回《药品GPM证书》数量和企业数量联创新高飞行检查是收回《GMP证书》的主要途径飞行检查覆盖面逐年提升公开曝光力度进一步加大中药饮片中药制剂是违法生产的重灾区。抽样检验结果和ADR报告越来越多的成为飞行检查启动的原因原料药存在的问题逐渐揭开了盖子。近几年来飞检的特点监管人员公安人员相关领域专家飞行检查组的构成1“两不两直”原则2现场检查实行组长负责制3地方协助检查4强化指挥协调飞检实施方式一不：不得事先告知被检查单位检查行程和检查内容；二不：不得透露检查进展情况和发现的违法线索等信息一直;第一时间直接进入检查现场，第一时间发现证据，锁定证据；二直：直接针对可能存在的问题开展检查。中药制剂是重灾区！！！我们该怎么办？目录1飞检概述2迎接飞行检查注意问题3风险控制概述45风险控制应用举例风险评估风险评估风险控制应用举例1.积极配合，开放场所、提供资料2.全力以赴配合检查3.强化岗位职责意识4.做好文件、记录、台账、验证资料等的分类、准备5.能提供成套资料6.不说假话、不说空话、用证据说话7.现场检查过程中发现的缺陷及时整改8.加强与检查组的沟通迎接飞行检查注意问题◆关注可追溯性物流、票据流、资金流的可追溯性物流、票据流、资金流的三流归一◆处方、生产工艺、关键工艺参数与注册审批的一致性◆关注系统性,不能孤立的看问题◆关注细节,合理联想,逐一求证◆相关证据据能够相互印证,形成完整的证据链条飞行检查的基本思路1.仓库物料台账遗失(其他品种齐全)2.批记录中没有物料的批号、供应商信息,难以追溯物料来源3.没有建立发运记录4.岗位工人的叙述,没有按照工艺规程生产5.成品库面积与产量不相适应。以上问题都可以成为飞检的疑点，并逐步深入核实,最终查明真相飞行检查现场疑点举例目录1飞检概述2迎接飞行检查注意问题3风险控制概述45风险控制应用举例风险评估风险评估风险控制应用举例5什么是风险？两大关键要素：危害发生的可能性危害发生的严重性对可能发生的失败有更好的计划和对策对生产过程中有更多的了解识别出对关键生产过程参数帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助管理者提高工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施为什么要进行风险管理？下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管理程序：*在对新产品、设施、设备的引入过程中；*定期回顾时；*内外部环境变化时；*验证管理方面，启动变更程序时；*确定确认、验证活动的广度和深度时；*重大变更控制、重大偏差处理、客户投诉、纠正与预防措施（CAPA）制定时；*产品上市后出现质量事故、严重不良反应、重大质量投诉时，投诉对质量和药政法规造成潜在的影响，包括对不同市场的影响。什么时候启动风险管理？下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管理程序：*主要物料供应商审计、物料及产品储存过程发现异常时；*产品运输过程发现异常时；*产品稳定性考察结果出现异常时；*法律法规政策方针的更新与变化等情况下；*评估和确定内部的和外部的质量审计的范围时；*评估质量体系，如材料、产品发放、标签或批审核的效果发生变化时；*其他方面的应用。特别说明：质量风险管理广泛应用于GMP管理的各个领域。什么时候启动风险管理？第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。10版GMP关于风险管理的要求风险管理的一般程序风险回顾风险评估风险评价不可接受风险控制风险分析风险降低风险识别审核事件风险接受启动质量风险管理程序质量风险过程结果/输出风险管理工具这个目标是质量管理过程中持续并行的组成部分，应有相应机制作保证。一个有效运行的质量管理体系，其风险管理意识是否渗透到10版GMP所要求的各个环节和关键细节，这既是企业要把握的，也是官方认证检查所必然依循的一条主线。质量风险管理在质量管理中的地位药品质量风险管理潜在于整个生命周期中研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止风险管理在GMP框架内的存在在机构与人员、厂房与设施、物料与厂品、文件与记录、生产与质量控制、不良反应与投诉等方面都存在不同的风险。关注点是严重缺陷、主要缺陷（A、B类风险）最大风险A类第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。诚实原则是确保本规范有效执行的基础，失去诚信，将给药品生产质量造成最大的风险。机构与人员部分A类当药品（尤其高风险产品）生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。机构与人员部分B类：资质、职责、培训、条件将质量管理部门的职责委托给无足够资质的人员履行维持质量管理体系运行的关键部门如质量管理部门与生产管理部门人员配备不足导致差错等风险发生频繁，影响药品质量。未按药品特定要求对生产质量管理人员进行相应岗位培训导致GMP偏差较多。健康要求内容不完整或当员工健康状况可能导致微生物污染风险增大且未及时报告和采取相应措施。厂房、设施、设备方面A类空调系统未按洁净级别要求配置对生产或包装操作环境产生空污染。通风系统存在较大范围故障，出现系统污染。生产区或检验区未与其他高风险产品生产区有效分离。生产卫生状况差，到处有生产残留物积聚/有清洁不充分导致的异物。虫害严重厂房、设施、设备方面B类：未按药品工艺要求对生产区、仓储区布局工艺流程，造成部分或区域性交差污染。未对空气过滤器进行更换，未对压差控制进行确认或维护。辅助系统（空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。未根据需要控制或监测温湿度。厂房、设施、设备方面B类与生产区或产品暴露的设备直接相邻或位于其上方的墙面/天棚有破损。因管道或固定设备造成有无法清洁的表面或有灰尘直接位于产品或生产设备上方。表面外层涂料无法进行有效清洁。生产区域风未进密封的孔洞表面存在污染（长霉、旧粉尘等）。设备方面A类：用于生产的关键生产设备未经确认符合要求，且使用时表明存在故障（包括设备本身或使用操作不当导致药品质量风险）设备方面B类：设备未按规定的范围内运行；设备未经确认符合要求；在线清洁设备未经验证；未采取防止污染的措施；设备不适用于生产（材质）；有证据证明产品已被设备上的异物污染；料斗等类似生产设备没有盖子；设备存放多个产品（有可能污染或混淆），没有采取措施或措施不当。设备方面B类：设备的安装位置不当；未对纯化水系统进行维护；垫圈不密封；无自动化设备、机械设备、电子设备或测量设备的校验计划；无设备使用记录；设备清洁方法未经验证；纯化水预处理设施无反冲、消毒装置；纯化水贮罐内面未经抛光处理或不光洁；未使用纯化水作为蒸气发生器的源水；水系统管路图和现场显示存在管道的死角、盲管。生产管理部分A类：1.所有药品的生产和包装未按照批准的工艺规程和操作规程进行操作，没有相关记录,药品未达到规定的质量标准,不符合药品生产许可和注册批准的要求。2.未建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分不能确保同一批次产品质量和特性的均一性。3.未建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。4.在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作,有发生混淆或交叉污染的可能。生产管理部分B类：1.容器、设备或设施所用标识不清晰明了；2.生产结束后未进行清场。下次生产开始前,未对前次清场情况进行确认。3.生产厂房没有防止未经批准的人员出入的措施。4.在干燥物料活产品时，尤其是高活性、高毒性等物料或产品时，未采取特殊措施，防止粉尘的产生或扩散。质量控制与质量保证部分A类：1.未配备适当的设施、必要的检验仪器和设备；2.没有足够的经过培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动；3.与质量控制有关的活动未按照经过批准的操作规程进行；4.成品未按照质量标准进行检查和检验就进行放行。质量控制与质量保证部分B类：1.质量控制实验室的人员、设施、设备与产品性质和生产规模不相适应；2.样品的取样方法没有代表性；3.未制定样品分析及计算操作规程；4.成品检验原始记录数据与成品检验报告单不一致，缺少图谱；5.实验室试液标签内容不完整，无配制日期、配制人员等内容。目录1飞检概述2迎接飞行检查注意问题3风险控制概述45风险控制应用举例风险评估风险评估风险控制应用举例风险评估•风险评估是对危害源的鉴定和对接触这些危害源造成的风险的分析和评估，包括风险识别、风险分析和风险评价三部分。•风险评估首先应有明确的问题描述或风险疑问，一旦确立了可能的风险，就可以确认合适的风险管理工具和回答风险提问所需要的信息的类型。出于风险评估的目的，下列三个基本问题有助于清楚地确定风险：•什么可能出错？•会出错的可能性（概率）有多大？•结果（严重性）是什么？风险要素基于风险的方法风险评级参数风险二维矩阵（严重性×可能性）可能性严重性123455510152025448121620336912152246810112345风险控制•风险控制包括做出的降低风险或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险至可接受水平。对风险控制所做的努力应与该风险的严重性相适应。决策制订者可采用不同的方法，包括利益-成本分析等，以判断风险控制的最佳水平。风险控制重点反映在以下几个问题上：•—风险是否在可接受的水平以上？•—可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？•—在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？•—在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险，新的风险是否处于受控状态？提高质量风险识别和防控能力：1.必须全面、可持续落实药品GMP以及其他法律法规的要求,发挥生产质量管理体系的作用，认真落实偏差管理、变更控制、00S调查等要求,确保药品质量批内稳定、批间稳定。2.必须有控制外部风险的能力,包括：物料供应商的管理,如药材、包材，客户管理，使用单位管理，运输管理，销售人员管理，外购中药提取物管理。3.主动发现风险,主动消除风险,主动动召回风险产品。风险控制风险降低与接受•风险降低：当风险超过了可接受的水平时，应采取措施降低或避免危害发生的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力（可检测性）。在实施风险降低过程中有可能引入新的风险，新的风险应得到评估和控制。•风险接受：接受风险的决定。即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也不会完全被消除。在这些情况下，可以认为已经采用了最佳的质量风险管理策略，质量风险已降低到可接受水平。该水平将依赖于许多参数，应根据具体问题具体分析来决定。•剩余风险：通过风险处理后仍存在的风险；剩余风险包括未识别的风险；剩余风险也可以成为残留风险；风险管理的接受标准•正确的描述了风险；•识别根本原因；•有具体的消减风险解决方案；•已确定补救、纠正和预防行动计划；•行动计划有效；•行动有负责人和目标完成日期；•随时监控行动计划的进展状态；•按计划进行/完成预定行动。目录1飞检概述2迎接飞行检查注意问题3风险控制概述45风险控制应用举例风险