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新生儿败血症neonatalsepticemia新生儿1病房2013.10.107第版定义病因和发病机制临床表现辅助检查诊断治疗预后7第版病原体侵入新生儿血液循环，并在其中生长、繁殖、产生毒素而造成的全身反应。常见的病原体为细菌，也可为霉菌、病毒或原虫本节主要阐述细菌性败血症定义7第版定义病因和发病机制临床表现辅助检查诊断治疗预后7第版病因和发病机制病原菌感染途径特异性、非特异性免疫功能7第版7第版7第版发达国家B族溶血性链球菌（groupBstreptococcus，GBS）李斯特菌B族溶血性链球菌李斯特菌7第版近年机会致病菌（表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌等）、产气荚膜梭菌、厌氧菌、耐药菌株有增加趋势绿脓杆菌表皮葡萄球菌克雷伯杆菌7第版产气荚膜梭菌厌氧菌7第版新的致病菌空肠弯曲菌及幽门螺杆菌等幽门螺杆菌空肠弯曲菌7第版感染途径产时感染产后感染产前感染7第版感染途径产前感染母菌血症或其它感染病原菌经胎盘感染胎儿7第版产道细菌上行局部绒毛膜羊膜炎细菌扩散至羊膜腔胎儿吸入污染的羊水7第版羊水穿刺消毒不严感染胎儿7第版产时感染抽羊水气管插管产钳损伤皮肤粘摸急产或助产时消毒不严胎儿头皮取血胎膜早破污染羊水，宫内窘迫、产程延长胎儿在宫内或产道吸入污染的羊水7第版感染途径产后感染是新生儿败血症的主要病因皮肤脐部消化道呼吸道7第版静脉留置针吸痰暖箱内水箱中的水近年极低出生体重儿存活率明显提高，医源性感染有增加趋势医务人员的手机械通气7第版产前、产时感染以大肠埃希菌等肠杆菌为主产后感染以葡萄球菌和机会致病菌多见7第版细菌入侵后是否发展为败血症取决于细菌的毒力数量入侵方式入侵时间新生儿当时的免疫状态特异性、非特异性免疫功能7第版屏障功能淋巴结发育不全补体C3﹑C5﹑调理素等含量低中性粒细胞产生及储备均少细胞因子能力低下非特异性免疫功能7第版屏障功能差皮肤角质层薄、粘膜柔嫩→易损伤脐残端未完全闭合→细菌易进入血液皮肤破损脐残端未完全闭合7第版血脑屏障功能不全细菌性脑膜炎呼吸道纤毛运动差7第版胃液酸度低、胆酸少，杀菌力弱肠粘膜通透性高，分泌型IgA缺乏呼吸道和消化道感染7第版淋巴结缺乏吞噬细菌的过滤作用感染不能局限在局部淋巴结7第版补体C3、C5、调理素等含量低机体对某些细菌抗原调理作用差7第版产生、储备少，趋化性及粘附性低下吞噬和杀菌能力不足中性粒细胞的趋化中性粒细胞7第版产生粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）、白细胞介素8等细胞因子能力低下单核细胞单核细胞7第版特异性免疫功能体液免疫IgG来自母体，胎龄愈小，含量愈低→早产儿更易感染IgM和IgA不能通过胎盘，新生儿含量低→对G-杆菌易感7第版未接触特异性抗原→T细胞处于naïve状态→细胞因子↓→不能有效辅助B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞细胞免疫7第版定义病因和发病机制临床表现辅助检查诊断治疗预后7第版临床表现根据发病时间分早发型和晚发型早发型晚发型Ø生后7天内起病Ø感染发生在出生前或出生后Ø由母亲垂直传播引起Ø病原菌以大肠杆菌等G-杆菌为主Ø常呈暴发性多器官受累Ø死亡率较高Ø出生后7天后起病Ø感染发生在出生时或出生后Ø由水平传播引起Ø病原菌以葡萄球菌、机会致病菌为主Ø常有脐炎、肺炎或脑膜炎等局灶性感染Ø死亡率较低7第版早期症状、体征不典型—“五不”反应差、嗜睡（不动）发热或体温不升不吃不哭体重不增7第版以下体征高度怀疑败血症黄疸有时是唯一表现肝脾肿大轻至中度肿大（出现较晚）出血倾向休克其他呕吐、腹胀、中毒性肠麻痹呼吸窘迫或暂停、青紫合并症肺炎、脑膜炎、坏死性小肠结肠炎化脓性关节炎、骨髓炎7第版定义病因和发病机制临床表现辅助检查诊断治疗预后7第版新生儿败血症发病隐匿，缺乏特异性表现，其血培养阳性率低，病原菌的分离、培养时间长，使早期诊断受到限制。实验指标为临床提供准确快速的的早期诊断依据。7第版新生儿败血症的早期感染指标：WBCPLTCRPIL-1或IL-6前白蛋白CD64、CD11b7第版周围血象白细胞总数5×109/L或＞20×109/L中性粒细胞中杆状核细胞所占比≥0.2出现中毒颗粒或空泡血小板计数100×109/L7第版急相蛋白C反应蛋白（CRP）反应最灵敏感染6～8h内↑，8～60h达高峰—作为细菌感染的早期指标感染控制后迅速↓—评估抗生素疗效和指导抗生素疗程7第版WBC和CRP是反应感染状况的传统指标，败血症时其升高越明显，往往提示感染程度越重，对败血症的诊断有一定的价值。近年来研究发现，败血症是导致血小板减少的明确危险因素，发生率为49.1%，且新生儿败血症的严重性与PLT之间存在负相关。7第版新生儿败血症并发血小板减少的原因可能是：细菌感染时血小板非免疫性破坏；血小板对细菌脂多糖(LPS)和炎症递质产生反应造成凝集，这种凝聚效应会因血小板和白细胞间相互作用而加强；免疫机制也参与感染诱发血小板减少，约30%的重症感染患者可检测到非持异性血小板相关抗体，这种相关抗体结合血小板表面细菌产物，或结合变异血小板，或形成免疫复合物，导致血小板减少。新生儿败血症时血WBC和CRP水平上升越明显，则细菌感染的可能性越大，而PLT下降水平则不能作为判断病原菌种类的参考指标。7第版PCT：是一种无激素活性的降钙素前体，正常生理状态下只由甲状腺C细胞合成，在血浆内含量很少。当全身炎症反应和败血症时，PCT可由甲状腺以外组织大量产生，如肝脏中的巨噬细胞、单核细胞，肺和肠道组织的淋巴细胞和神经内分泌细胞。7第版IL-6：IL-6是一种与多种类型细胞反应的具有广泛生物学效应的细胞因子，可以由免疫细胞主要是单核细胞／巨噬细胞、非免疫细胞如内皮细胞或上皮细胞产生。IL-6是宿主早期对炎性反应的重要介质，它在细菌感染入侵机体后几小时达高峰，普通感染时血清IL-6变化很小，只有在重症感染时才有明显升高。7第版许多研究表明，IL-6变化非常灵敏的反映了革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌引起的新生儿脓毒症情况。另外，IL-6调节肝细胞合成CRP，细菌感染时IL-6更早出现在血液中。研究显示，出生后12h血浆IL-6检测是诊断新生儿早发性感染的理想指标，出生12h后IL-6联合CRP测定可能有同样的应用价值。IL-6水平的检测对新生儿感染及脓毒症具有早期诊断的价值，其升高反映了感染的严重程度，与预后也有较好的相关性。7第版新生儿败血症时血清前白蛋白降低，前白蛋白的检测可能是预测新生儿败血症的敏感性指标。7第版PA是由肝细胞合成的一种血浆蛋白质，是一个稳定的四聚体，具有重要的生物学活性。其生理功能是运输甲状腺素和维生素A，并具有胸腺激素活性，可促进淋巴细胞成熟来增加机体免疫力。分子质量54980ku，半衰期仅1.9天，属快速转运蛋白之一。由于PA半衰期短，只有白蛋白的1／12～1/9，所以是体内蛋白质更新转换的敏感指标。PA可反映肝脏合成和分解代谢的轻微改变，能更早期准确反映肝脏损害的程度。营养状态监测也是一项灵敏指标，为目前国际上评价营养状况和监测营养支持效果的重要指标之一。7第版除此之外，研究发现在应激、感染、出血、烧伤、妊娠、肿瘤等情况下，血清PA含量也降低。PA是一种非特异性宿主防御物质，可清除感染循环中的有毒代谢产物并被逐渐消耗，所以在急性时相反应中PA可迅速降低。因此PA是一种负急性时相蛋白，可用于鉴别细菌或病毒感染。研究提示成人脓毒血症患者PA明显下降，并且与疾病预后及死亡率相关，其含量变化与免疫功能有一定关系。研究发现新生儿败血症时，血清PA明显降低，随着疾病的好转，PA值很快恢复。而新生儿病毒感染性疾病如上呼吸道感染PA并无相应改变，说明血清PA浓度改变可反映新生儿细菌感染状态。7第版CD64、CD11b：中性粒细胞CD64、CD11b表达在新生儿败血症诊断中的价值以CD64≥35MFI，CDllb≥1300MFI，CRP≥8mg／L为阳性标准，三指标对诊断败血症的灵敏度分别为95.7％、82.6％、69.6％，CD64的特异度95.8％、阳性预测值95.6％、阴性预测值95.4％、约登指数91.5％；故粒细胞CD11b、CD64可作为新生儿败血症早期诊断、判断病情的可靠指标。中国实用儿科杂志：2008.1.23.17第版CD64是免疫球蛋白IgG的Fc段受体，属免疫球蛋白超家族的成员。CD64识别免疫球蛋白的Fc片段，其表达受细胞因子的调节，起到了连接体液免疫和细胞免疫的桥梁作用。正常情况下，CD64在中性粒细胞表面低水平表达，当受到细菌细胞壁的脂多糖(LPS)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干扰素等因子刺激时，可使CD64在中性粒细胞表面大量表达。CD64表达上调对机体的免疫防御功能十分重要，是中性粒细胞产生吞噬杀菌的早期信号。CD64的表达是新生儿尤其是早产儿严重的细菌感染的一个有效标志。7第版CD11b是白细胞黏附分子B2整合素一CD11b／CDl8的α亚单位，与白细胞和内皮细胞的黏附有关。正常情况下，CD11b在中性粒细胞表面低水平表达，贮存在细胞的胞浆颗粒中，当受到细菌脂多糖、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素一1(IL一1)等刺激时，迅速易位至细胞膜，在细胞表面大量表达。CD11b促进中性粒细胞与内皮细胞的黏附和跨内皮移行。败血症组CD11b表达明显高于对照组，具有显著差异,其参与败血症炎症反应过程。7第版细菌培养应在用抗生素前做严格消毒取血量要足（至少0.5ｍＬ）已用抗生素者作L型细菌培养疑为肠源性感染者行厌氧菌培养血培养是金标准7第版新生儿败血症与化脑的关系:脑脊液检测可以尽早准确判定新生儿败血症是否并发化脓性脑膜炎，一经确诊的新生儿化脓性脑膜炎应及时给予有效治疗，尽量避免因治疗不当引发出现并发症给患儿带来的严重伤害。化脓性脑膜炎是新生儿败血症常见并发症，该病临床主要特征为：患儿起病急，有发热、呕吐、惊厥或昏迷等症状，脑膜刺激征阳性以及脑脊液呈化脓性改变，也有部分患儿症状特征表现不明显。临床诊断时应注意：(1)所有细菌性败血症均有导致化脓性脑膜炎的可能，最常见为B溶血性链球菌和革兰氏阴性杆菌。7第版(2)患儿临床上常有反应迟钝、抽搐、尖叫等异常状态，但并无明显颅内高压症状，脑膜刺激征往往呈阴性，常需通过腰穿检查脑脊液确诊。由于新生儿囟门、颅缝尚未闭合，即使中枢神经系统感染引发脑水肿，也不一定会表现呕吐等颅高压的症状，这是因为囟门、颅缝未闭合，可以起到缓冲的作用；(3)新生儿骨骼肌还未发育成熟，抽搐症状临床表现也不明显，一般仅有咀嚼、挥拳、眨眼、蹬腿样动作表现，缺乏经验的儿科医师对于该症状较难辨别。7第版早期新生儿化脓性脑膜炎临床表现与败血症较难区分，在精神状态、吸奶和哭声等方面均欠佳，体温也表现为不稳定状态，因此凡新生儿败血症者应常规做腰穿术检查脑脊液以便了解有无合并化脓性脑膜炎，避免漏诊。7第版标本血、脑脊液和尿方法对流免疫电泳（CIE）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、乳胶颗粒凝集（LA）基因诊断方法鉴别病原菌的生物型和血清型方法质粒分析、限制性内切酶分析、核酸杂交、聚合酶链式反应（PCR）病原菌抗原检测7第版定义病因和发病机制临床表现辅助检查诊断治疗预后7第版诊断周围血象、CRP↑临床症状体征败血症？高危因素病史病原菌或病原体抗原检出确诊7第版定义病因和发病机制临床表现辅助检查诊断治疗预后7第版治疗用药原则早用药静脉、联合给药疗程足注意药物毒副作用抗生素治疗7第版血培养两种抗生素静脉、联合临床疑有败血症血培养阳性血培养阴性根据药敏选择用药药敏不敏感、临床有效→暂不换药病情好转继续治疗5～7日疗程至少10～14日有并发症→＞3周7第版注意药物毒副作用＜1周给药次数宜减少，每12～24h给药1次＞1周每8～12h给药1次氨基糖甙类抗生素禁止在新生儿期使用7第版处理严重并发症v休克新鲜血浆或全血每次10ml/kgv多巴胺或多巴酚丁胺v清除感染灶v纠正酸中毒和低氧血症v减轻脑水肿7第版支持疗法注意保温供给足够热卡和液体维持血糖和血电解质在正常水平7第版免疫疗法静注免疫球蛋白300～500mg/（k