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脑重塑性与神经功能康复重庆医科大学附属第一医院神经内科李光勤神经内科有许多疾病都会导致不同程度的功能残疾，最多见的疾病是卒中，其功能残疾的发生率为50%左右。20世纪的早期，Cajal第一次描述了突触的本质，并表明突触一旦形成，其联系是永久不变的，因此认为成年后神经疾病或损伤所导致的认知功能障碍基本上是不能干预的。一个多世纪来在神经病学领域的一个观点是：在脑子内的联系主要形成于胎儿和婴儿时期，在成人没有新的联系形成。即在成人脑子缺乏“重塑性”，因此神经系统损害后功能恢复水平低。在过去十年，通过在猴和人方面的实验已经改变了这个观点。发现：在成人脑内不仅存在惊人数量的残留重塑性，而且一种感觉的传入可非常完全地替代另一种感觉。幻肢现象手臂被截肢后，触及面部常可诱发出精确定位于幻肢手指、手及前臂的感觉。产生这一现象的原因是：在大脑的体感皮层（中央后回S1区）存在皮肤表面的定位图，在这个定位图上，面部的代表区毗邻手的代表区。来自面部的感觉传入一般只激活皮层的面部区，但如临近的手部皮层区被去传入，那么来自面部皮肤的传入就开始“侵入”并激活原来为手部的皮层区。说明成人脑是有重塑性的。通过功能脑显像技术，发现这种“侵入”可发生在周围2-3cm处。同样，腿被截肢者，来自生殖器的刺激会到幻脚。幻肢“麻痹”现象在截肢患者中，有许多患者感觉能随意“移动”其幻肢，而其他患者感觉其幻肢是“麻痹”的，后者常常在截肢前有周围神经损伤，如臂丛撕脱伤，导致其手臂外表是完整的但却是瘫痪的，当手臂被截肢后，其“麻痹”感觉便进入幻肢。幻肢为何会“麻痹”？正常情况下，由运动管理中心发出的指令平行传到小脑和顶叶，这些结构也会得到负反馈来“确认”其指令正在被视觉和本体觉方面执行，顶叶通过检测这些正反馈和负反馈的信号来建立身体的动态内像—“体像”（bodyimage）。如果手臂被截肢，正反馈指令继续，负反馈指令中断，截肢前的手臂麻痹感觉便出现在幻肢。镜像视觉负反馈现象在桌上垂直放一镜子，镜子与胸部垂直，患者从镜子中可看到其正常手重叠在幻肢上。在9个手臂截肢中的7个患者，当正常手移动时，在镜子中可从视觉上感觉到幻肢在移动，患者本人也“感觉”幻肢在动，出现生动的运动感觉。这种感觉在眼睛闭上后不会被诱发出来。有一个患者有10年时间没有感觉过幻肢运动，在实验中被诱发出了运动感觉。此患者重复使用镜子3周（10分钟/天）出现持久性的幻肢运动感觉。有6个患者当实验者的手来替代患者的正常手后也有相同的运动复活的感觉，而4个对照者没有看到此现象。有5个患者有不随意的幻手痛性“握拳式痉挛”，感觉“好象指甲被陷入幻手里”，有4个病人其痉挛持续1小时或以上。当患者看着镜子同时打开双手，其痉挛立即消失。其机制：从运动前区及运动皮层发出运动指令—握拳，正常人因来自本体觉的负反馈作用使这一指令被抑制。在幻肢缺乏这一抑制，其运动指令被进一步放大，出现痛性痉挛。从镜子中的视觉负反馈就可打断这个“环”。此现象可被应用于消除局部疼痛及卒中后的运动恢复上。这些现象提示在成人存在巨大的潜在重塑性。脑重塑性概念脑重塑性是一个连续过程，使神经元突触联系能够短期、中期及长期再改型（remodelling），使脑的网状结构功能达到最佳化，主要作用于：1.种系发生时。2.个体发育时，通过学习来加工新回路，维持成人及老人神经网状系统：“自然重塑性”3.周围或中枢神经损害后，通过功能重塑实现部分或完全临床恢复：病变后重塑性脑重塑性的神经生理基础1．动物实验研究（1）周围神经病变周围感觉剥夺后可引导出体感图再成形(reshaping)。例如：通过局麻、横断或结扎周围神经、手指或手截除后导致去传入。当邻近皮肤受到刺激时，在对应于受损皮肤区的皮层区会出现反应，提示邻近被剥夺区的皮层区扩大了。急性重组（数分钟）的机制可能是潜在的皮层内联系起了作用。这种重组具有：①可逆性；②数小时内稳定；③在随后的数月通过改型而得到加强。在运动皮层区的这种再成形也被观察到了，研究发现周围神经病变后，邻近受损部位代表区的皮层区扩大了。（2）中枢病变体感区皮层病变后，在受损区附近及远隔部位可发现受损代表区。运动功能也有此现象。在猴的手的M1区的早期病变后，出现新的手的皮层代表区，并扩展进入肘及肩的代表区内。技巧训练能调整皮层运动区分布图，使特定的皮层代表区扩大。在给正常猴进行技巧训练时，只有增加训练难度的一组会有相应脑功能激活区的扩大且具有持续性，而低训练难度组的猴则不明显，这说明只增加力量的训练并不能产生预期的脑功能重塑，只有在配合技巧的训练时才会诱导产生相应脑皮层功能的变化。在最近的另一项研究结果表明，技巧训练后大鼠的相应皮层运动功能代表区有明显的扩大，同时在前肢运动代表区的第V层神经细胞中出现突触的大量增加，这说明技巧训练对脑皮层功能和形态结构改变的影响，并说明突触在脑功能重建中起了重要作用。动物实验还提示，在局灶性M1区损害后，康复训练（如强制治疗）可使附近的正常皮层得到重组，这种重组有利于未损害运动皮层募集（recruitment），在运动恢复中将起重要作用。1998年，Xerri等研究发现在猴的手运动功能区损伤后，随着功能的逐渐恢复，在损伤区附近的功能区又重新出现了手部的代表区。另有研究者发现这种皮层功能的代偿与动物所接受的康复训练有关，缺少训练的动物所残存手指的功能代表区逐渐变小，而接受反复训练的动物其功能代表区则逐渐扩大，这些研究说明损伤病灶周围未受损皮质在功能重建中所起的重要作用，以及康复训练在其中所起的影响。除主要运动区（M1）外，在额叶的运动前区、岛叶的辅助运动区和大脑半球内侧均有与运动功能相关的代表区，并与脊髓之间有纤维联系，这些部位在M1区受损后的运动功能恢复上可能起着重要的代偿作用。实验发现，将猴一侧的M1区损伤导致手肌肉瘫痪，在3-4月手功能逐渐恢复后，通过注射一种物质来暂时抑制双侧的运动功能代表区，发现任何一侧M1的的抑制都不会重新出现手运动功能的丧失，只有患侧运动前区的抑制才会使患手运动功能降低，说明运动前区在脑功能重塑中起了重要作用。损伤后不仅在运动前区，在其他区域甚至对侧半球的相关区域都会出现一些形态结构的改变。有研究报道在大鼠损伤侧感觉运动区的对侧相应皮层，早期会出现树突的大量增生，这种树突的再生是皮层功能适应的结构基础。另有实验发现，在猴一侧的皮层感觉区受损后出现远离部位皮层功能的激活。2．功能影像技术研究功能影像技术（如fMRI、PET、SPECT等）的发展使得对人脑功能的直接观察成为可能。通过功能影像技术，可以观察在功能恢复过程中各功能代表区激活的变化，并可以观察康复训练在其中所起的作用。（1）损伤后脑重塑性现象研究发现，损伤后脑功能重塑的方式主要为：①皮层梗塞后激活的模式主要是感觉运动区病灶周围的激活或后方移动现象，并有次级功能代表区的激活；②皮层下梗塞后主要的激活方式是向感觉运动区的后方转移，偶有次级功能代表区的不连续激活。(2)康复训练对脑功能重塑的影响Park等在一项临床随机对照试验中，证明强制性运动疗法能够明显促进恢复期卒中病人的功能改善，同时通过fMRI检查发现治疗组病人损伤侧运动功能代表区的激活区域明显扩大。Nelles等通过PET证明，治疗组在康复治疗后较对照组的皮层激活范围广泛，包括双侧的次级感觉区和运动前区，以及对侧的主要感觉运动区，对照组只在同侧的次级感觉区有相对较弱的激活。Carey等采用交叉试验设计，应用fMRI结合主动运动诱发方法，观察恢复期脑卒中患者脑功能激活区的变化，结果发现治疗组和对照组在康复治疗前运动诱发的激活区主要在健侧皮层，治疗后激活区转移到患侧皮层，伴随运动功能评分的明显提高。这些研究充分说明，康复训练在对诱导有利于功能恢复的脑功能重塑中所起的重要作用。脑重塑性的病理生理机制关于脑重塑性的病理生理机制，目前从超微水平到突触水平有几种假说：1.显微水平（1）发育“自然重塑性”的发生有几个阶段：①细胞及组织发生时，伴随有树突和轴突的增生；②神经细胞移行时期，突触形成及细胞分化；③通过凋亡、轴索退化、细胞和突触的清除，实现环路的精确重组。最后的改型使表浅的网状结构得到清除，每个环路的特异性得到增强，特别是通过基于重复任务的学习，使系统的重塑潜能得到提高。（2）突触强度调节在学习过程中除了突触结构改变外（如突触大小及数量增加）外，突触本身不是“静态”的，而是“动态”的，即存在重塑性。其功能可再成形。重复的神经冲动可改变突触的传递过程，随后的突触前膜刺激可使突触后神经元发生增强或减弱作用。（3）同步功能上的同步是非常关键的。（4）潜在的联系及网状结构被发挥正常情况下，神经元间存在抑制剂GABA，阻断了水平联系，如抑制被解除，则这些联系便发挥功能。潜在联系的发挥使静止突触转变为功能突触。这是短期功能重塑的一个主要机制。（5）神经胶质对神经元活动的调节由于神经胶质位于突触与血管之间，因此在神经元活动的调节中起着重要作用。通过释放神经递质及其他信号分子，来影响神经元的兴奋性及突触传递，并协调活动。神经胶质之间通过细胞内钙活动、缝隙连接及细胞间化学信使弥散来相互联系组成神经胶质网，并与神经元突触环路间建立联系。（6）细胞外基质调节神经元活动细胞外基质同样参与了神经元活动及突触重塑的调节。（7）结构调节已证明神经元和神经胶质可进行表型调节。脑损害后突触可进行形态重塑，损伤后可树突出现快速结构改变（数量、大小及形态）。轴索可出现自发再生及延长。神经胶质也有形态改变。在结构调节中有生长因子、神经营养因子、AMPA受体及整合素的参与。（8）神经发生传统观点认为在成年哺乳动物脑内不可能再出现新神经元，但近来报道，成年灵长类的嗅球、齿状回、新皮层，甚至成人脑（颞叶新皮层、海马及皮质下白质）内有神经发生，这些新神经元通过调整神经元突触环路、建立新联系、发展新网络，可能在学习及记忆中起作用。新神经元由内源性神经元前体分化而来。神经发生与病变后重塑有关。（9）其他因素神经营养因子、基因表达、社会环境、应激及锻炼对神经及行为重塑也有影响。2.大体水平超微结构变化可导致大体水平的功能重组，涉及的机制有：(1)神经功能联系不能指脑局部病变的远隔部位出现功能障碍。(2)内在重组在功能过多区。(3)功能网络内重组其他区域但属于同一功能网络被集中。(4)交叉重塑(cross-modalplasticity)当病变涉及一个功能网状结构的多个区时，原先不属于这个环路的结构被加入进来。先天性失明患者其听觉的空间协调能力增强，其原因是额外加入了视皮质。(5)补偿策略某一功能区损害后由另一功能区来代偿。基于脑重塑性的治疗状况和前景1.康复康复实际上就是基于重复任务的再训练，来促进重塑现象，使一个任务得到正性加强，同时抑制其他任务。功能神经显像发现，通过对运动的想象、观察或被动训练可诱导出脑结构的再激活。强制性运动治疗每天6h可产生皮层运动区的再扩张，并与功能恢复有关；相反，不动可导致运动区的缩小。关于康复的时间尚有争论，有研究提示早期物理作业可产生脑损害加重，其原因是在病变后早期存在易损期。关于失语的治疗，有些试验显示有效，而有些试验显示无效，差异的原因可能是训练强度不同所致。病后3个月每天至少1h是有效的（90h是强制治疗的最低限），通过训练前后的神经功能成像显示有语言区的再成形，特别是在Broca区和缘上回有再激活。目前的治疗方法针对每一个失语症状采用强化的个体化语言治疗。机器人设备及其他假体也可促进重塑。2.药物卒中或外伤后对脑再成形有利的药物已有研究。可调节皮层运动重塑的药物有：去甲肾上腺素、帕罗西丁、氟西丁、东莨菪硷及罗拉安定，这些药物可影响长时程增强（LTP）机制。有试验已证明药物对失语恢复是有效的，特别是苯丙胺、溴隐亭和吡拉西坦，通过PET显示这些药物能促进左大脑半球内语言结构的再激活。康复加药物联合应用已有研究显示是有益的，但病例数太少。3.经颅磁刺激经颅磁刺激（TMS）能调节皮层功能代表区，通过影响LTP，根据其刺激频率，可诱导出促进或抑制皮层区的效果。TMS可调节运动区和感觉区，并可促进命名、