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医学遗传学多基因遗传与多基因病PolygenicinherutanceandPolygenicdisease2人类许多疾病（或先天畸形）所具有的性状往往是以数量性状为基础的，即在正常数量基础上的增加或减少。如高血压主要表现为血压增高，糖尿病表现为血糖增高，智能障碍则表现为智能降低等。3这类疾病的发生有一定的遗传基础，常表现出家族倾向，但系谱分析又不符合孟德尔遗传方式，即同胞中的患病率远比1/2或1/4低，大约只有1%~10%。4这类疾病的发生不是决定于一对等位基因，而是由两对或两对以上的等位基因所决定，因此这类疾病称为多基因病(polygenicdisorders)。同时疾病的形成还受到环境因子的影响，故它们也被称为多因子病(multifactorialdisorders)。56一些概念微效基因(minorgene):人类的一些性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是有多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基因。加性效应(additiveeffect)：多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性效应。这些基因称为加性基因（additivegene）。多基因遗传(polygenicinheritance)多因子遗传(multifactorialinheritance)7第一节多基因遗传120cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人的身高质量性状(qualitativetrait):单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的,可明显地将变异个体分为2～3群,2～3群个体间差异显著。80~5%45~50%100%aaAaAAPKU患者、携带者和正常人PAH的活性质量性状(qualitativetrait):单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的,可明显地将变异个体分为2～3群,2～3群个体间差异显著。第一节多基因遗传9130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数数量性状(quantitativetrait):多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的,不同个体之间的差异只有数量上的差异,没有质的不同。10数量性状11人的身高、体重、肤色、血压和智力都是多基因性状。12数量性状亲代极高个体极矮个体AABBA’A’B’B’子1代中等身高AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’13AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’数量性状14亲代极高个体极矮个体AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高(165cm)AA’BB’CC’子2代ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCAABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’A’BCAA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AB’CAABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’ABC’AABBCC’AA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’A’B’CAA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AB’C’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’A’BC’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’A’B’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’总计0’1’2’3’4’5’6’16152015611951851751651551451351516质量性状：完全显性：aaAA、Aa数量性状：140150160170180190(cm)403020100平均值身高遗传隐性AA、Aaaa不完全显性：aaAaAA171.两个极端变异(纯种)的个体杂交2.两个中间类型的子1代个体之间杂交3.子一代随机杂交的群体20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。18第二节多基因病一、易患性与阈值假说易感性(susceptibility):在多基因病中,由遗传因素决定一个个体患病的风险。阈值(threshold)低高易患性605040302010变异数平均值易患性(liability):遗传因素和环境因素共同作用,决定一个个体是否易于患某种多基因病。19多基因遗传病的正态分布曲线下的面积为总人群，其易患性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数，即患病率。20易患性的变异象一般多基因遗传性状那样，呈正态分布。一个群体中的大部分个体的易患性都接近平均值，易患性很低和很高的个体数量都很少。一个个体的易患性高达一定水平，即达到一定界限后就要患病，这个易患性界限就叫阈值。阈值的存在就将易患性呈连续变异的群体区分为两部分，一部分是正常个体，另一部分是患病个体。21μ68.28%95.46%99.74%σ22多基因病又属阈值相关疾病，阈值(threshold)是易患性变异的某一点，凡易患性超过此点的个体者将患病。在一定条件下，阈值代表造成发病所必需的、最少的有关基因的数量。23二、遗传率(h2)多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小。遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小。241.从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率。2.从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率。h2＝brb：患者亲属对患者的回归系数r：亲缘系数b＝Xg—Xragb＝Pc(Xc—Xr)ac二、遗传率(h2)——Falconer公式XgagXrTGR25b：亲属易患性对先证者易患性的回归系数r：亲属系数Xg：一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xc：对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr：先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数ar：先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数qg：一般群体发病率qr：先证者亲属发病率qc：对照亲属发病率，Pc=1－qcXg、Xr和ag、ar均可由群体发病率、对照亲属发病率和先证者亲属发病率查Falconer表(表)得到。(图)26从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况一级亲属总数发病人数先证者父母2007先证者同胞27910先证者子女1905总计66922群体发病率为0.001。2728从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率一般群体和房间膈缺损患者的X值和a值全部患者发病率X值a值一般群体——0.0013.0903.367患者亲属669220.0331.8382.231b＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.74429303132肾结石患者和对照组的一级亲属发病资料全部患者发病率PX值a值对照组一级亲属147360.0040.9962.6522.962患者一级亲属1437360.0250.9751.9602.338b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466从患者和对照组一级亲属易患性的对比计算遗传率b＝Pc(Xc—Xr)ac33二、遗传率(h2)——Holgiger公式h2＝CMZ—CDZ100—CDZ根据遗传率越高的疾病，MZ（单卵双生）的发病一致率与DZ（二卵双生）的发病一致率相差越大。发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。34Holzinger式Holzinger(1929)公式是根据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立的。一卵双生(monozygotictwin,MZ)是指由一个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础相同，发育环境则可能存在差异。二卵双生(dizygotictwin,DZ)是指由两个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础不同(其差异程度与一般同胞间相同)，发育环境也可能存在差异。3536例如，对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对(10/15＝67%);在40对双卵双生子中，共同患病的有2对(2/40＝5%)。依此计算出单卵双生子的患病一致率为67%，双卵双生子的患病一致率为5%。代入上式:h2＝（67－5）/（100－5）＝0.65＝65%以上结果表明，在躁狂抑郁性精神病中，遗传因素的贡献为65%。一些常见的多基因遗传病和先天性畸形的患病率和遗传度见表。h2＝CMZ—CDZ100—CDZ3738精神分裂症姐妹凡高(精神分裂症)39三、多基因病的遗传特点1.包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。2.发病有家族倾向。4.近亲婚配,子女发病风险增高,但不如AR显著。3.发病率有种族(或民族)差异。5.患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。6.随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。40随亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更为明显。