胎膜早破时抗菌药物的合理应用

胎膜早破时抗菌药物的合理应用胎膜早破(prematureruptureofmembranes,PROM)是指在临产前胎膜自然破裂,胎膜早破在足月前发生称为早产胎膜早破(pretermprematureruptureofmembranes,PPROM)。PPROM是妊娠期常见的并发症,常不可避免地发展为早产。早产儿由于器官功能发育尚不成熟,死亡率较高,目前尚不能完全确定胎膜早破的原因,也没有更确切的方法预测胎膜早破,因此胎膜早破的治疗如预防性抗菌药物应用、宫缩抑制、皮质类固醇激素应用等的指征及价值是临床关注的问题,目的是减少胎膜早破引起的母儿并发症。1.PROM时抗菌药物应用的必要性PROM的病因很多,感染是引起胎膜早破的一个重要原因。感染的因素包括阴道分泌物感染,孕妇全身其他系统感染,较常见如呼吸道感染、泌尿道感染等。与生殖道感染有关的病原体种类较多,包括G-杆菌、厌氧菌、苍白螺旋体、淋菌、衣原体、支原体、阴道外阴的B族链球菌、阴道毛滴虫等。泌尿系统感染如伴有菌尿症或肾盂肾炎,研究证实常存在细菌性阴道病,衣原体、拟杆菌、阴道毛滴虫的感染的孕妇发生胎膜早破的可能性大。破膜后这些病原体的上行感染增加了母儿感染的机会。足月胎膜早破常常是临产的先兆,90%的孕妇在24h内临产。破膜12h后给予抗菌药物预防治疗,其短期目标是治疗亚临床的宫内感染并阻止破膜后阴道菌的上行感染。如宫颈未成熟,应予促宫颈成熟治疗,未能诱发临产者,可用催产素引产,以减少产妇绒毛膜羊膜炎、产褥感染及新生儿感染。PPROM对母儿影响较大,约80%在1周内分娩,是早产的主要原因。破膜后胎儿发育不良、宫内窘迫、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征、肺炎、肺发育不良及慢性肺部疾病发生率增高,使围生儿病率及病死率增高。PPROM发生时存在的亚临床感染使孕产妇绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎及产褥病率增加。绒毛膜羊膜感染后致病菌的代谢产物激活巨噬细胞、绒毛细胞产生的IL-6、TNF-α等细胞因子,刺激子宫内膜促进前列腺素合成,又可诱发宫缩发生早产。这些因素使多数学者认为预防性抗菌药物应用是必要的。2.抗菌药物治疗的价值疑为PPROM时临床医师应首先确定是否胎膜早破,然后根据孕龄、是否临产、有无引起感染的危险因素等给予初步评估,以便给予相应处理。与感染有关的体征常常有孕妇体温升高、脉搏增快、羊水异味、子宫压痛、胎心增快等。实验室检查孕妇WBC升高,多核白细胞分类增高,C反应蛋白0•02g/L,羊水细菌培养阳性等。评估的目的是确定治疗措施。对于PPROM预防性应用抗生素的研究仍有争议。一些对照研究结果显示,预防性应用抗菌药物配合宫缩抑制剂尽管延长了妊娠天数,但围生儿病率和产妇感染率与对照组比较,无明显改善。McGregor等[1]对55例PPROM孕妇以随机双盲法研究应用红霉素治疗结果,孕周23～34周治疗组孕期有明显延长,孕期延长至少10天者与对照组比较差别有显著性意义(48.2%vs18.5%,P=0.04),50%孕28～32周用红霉素产妇在继续妊娠13天后分娩,而50%安慰剂组在4天内分娩,但产妇绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、新生儿感染率两组差别没有显著性意义。Locksmith[2]对14个有关PPROM预防性抗菌药物治疗的临床研究进行评估,其中有10个研究结果显示孕期得到延长,但新生儿病率和产妇感染率分别有7个和6个研究结果与对照组比较,差别无显著性意义。有学者认为尚无统计学资料证明使用抗菌药物可改善围生儿病死率,也无充分资料推荐PPROM常规采用抗生素治疗。目前,更多的研究支持PPROM预防性抗菌药物治疗,认为可有效延长妊娠时间,减少孕妇和新生儿病率,从而改善母儿预后。Ovalle等[3]采用前瞻随机对照方法研究PPROM给予抗生素治疗与绒毛膜羊膜炎、脐炎发生的关系。对100例24～34孕周未临产孕妇给予林可霉素7日治疗至35孕周。观察有胎盘病理学资料的71例产妇,其中35例接受了抗生素治疗,36例接受安慰剂,结果治疗组绒毛膜羊膜炎比安慰剂组显著减少(46%vs69%,P0.05),这个结果在羊水细菌培养阳性或宫颈阴道感染的病例更为显著(58%vs89%,P0.01)。脐炎发生率两组间差异没有显著性意义。证明抗生素应用显著减少绒毛膜羊膜炎的发生。Kenyon等[4]分析了13个关于PPROM应用抗生素预防治疗的研究报告,包括6000例产妇和她们的围生儿,结果应用抗生素产妇分娩后至出院期间产褥感染显著减少(RR0.85,95%CI0.76,0.96),围生儿在48h内出生显著减少(RR0.77,95%CI0.72,0.83)。治疗组新生儿肺炎、血培养阳性率、需氧治疗及颅内出血等与对照组比较都有显著减少。因而大多数学者主张PPROM如未立即临产,给予预防性抗菌药物应用,抑制宫缩,延长月龄,为促胎肺成熟争取时间,减少了围生儿并发症及产妇感染。3.PPROM抗菌药物的选择应用抗菌药物时应选择对母婴安全、有效的广谱抗生素。目前国内外常选择的抗生素为青霉素类、头孢菌素类(第一、二代)、β-内酰胺类抗生素。对青霉素过敏者选用红霉素或克林霉素等。临床证明上述抗生素对阴道、宫颈存在的需氧菌、厌氧菌、衣原体、支原体及B族链球菌都有较好的效果。Kenyon等[4]在评价抗菌药物选择时,注意到两个研究资料应用β-内酰胺类抗生素明显减少了围生儿在48小时内的出生率,延长了孕周,但新生儿坏死性小肠炎发生率有明显增加。而应用红霉素预防治疗的4个研究显示同样在48小时内出生率显著减少,新生儿窒息、血培养阳性率显著降低。作者建议PPROM选择大环内酯类抗生素(红霉素),认为β-内酰胺类抗生素可能与新生儿坏死性小肠炎发生增加有关。有关羊水、宫颈细菌培养阳性结果显示,尽管药物敏感实验显示对青霉素耐药性增高,实践应用中对G+和G-菌仍有较强的抗菌作用,对厌氧菌、部分拟杆菌有较强的活性,是临床常选择的抗生素。4.抗菌药物治疗的时机及方案PPROM抗菌药物的应用应权衡母儿感染的危险、胎儿成熟情况及围生儿出生后的生存能力。对于34～36+6孕周的PPROM,围生儿的生存率与足月胎儿已无明显差别,此时感染的危险比早产儿并发症风险大,破膜后12h即可开始预防性抗生素应用。大部分孕妇在48h内临产,如在短期内未临产,即应引产,对母儿均有利。对于28～34孕周的PPROM,约50%孕妇在24h内临产,早产儿出生后生存能力低,发生并发症的危险大于孕妇感染的危险,如未临产,无宫内感染征象,抗生素应用是期待疗法的措施之一。预防或控制潜在感染、抑制宫缩,推迟分娩,可提高围生儿成活率。Mercer[5]通过对多中心614例PPROM抗菌治疗结果评估,建议的治疗方案可供参考:首先选用氨苄西林+红霉素,静脉滴注2天后,改为口服广谱抗生素,如阿莫西林+红霉素,用药时间3～7天。对于PPROM下生殖道B族链球菌感染,美国疾病控制中心(CDC)建议,治疗时开始用青霉素500万单位静脉注射,以后每4h静脉注射250万单位直到分娩;或氨苄西林2g静脉注射,以后每4h1g直到分娩。对青霉素过敏者选用红霉素或林可霉素静脉滴注治疗,直到分娩。总之,PPROM抗菌药物治疗利大于弊,应用药物同时,应严密观察孕产妇有无感染征象,注意胎心变化、羊水量及药物副反应,视临床具体情况,适时调整治疗方案,提高围生儿生存率,减少产妇感染。参考文献1.McGregorJA,FrenchJI,SeoK.Antimicrobialtherapyinpretermprema-tureruptureofmembranes:resultsofaprospective,double-blind,placebo-controlledtrialoferythromycin.AmJObstetGynecol,1991,165:6322.LocksmithGJ.Antibiotictherapyinpretermprematureruptureofmem-branes.ClinObstetGynecol,1998,41:8643.OvalleA,MartinezMA,KakariekaE,etal.Antibioticadministrationipatientswithpretermprematureruptureofmembranesreducestherateohistologicalchorioamnionitis:aprospective,randomized,controllestudy.JMaternFetalNeonatalMed,2002,12(1):354.KenyonS,BoulvainM,NeilsonJ.Antibioticsforpretermprematurerup-tureofmembranes.CochraneDatabaseSystemRev,2001,(4):CD0010585.MercerBM,MiodovnikM,ThurnauGR,etal.Antibiotictherapyforre-ductionofinfantmorbidityafterpretermprematureruptureofthemem-branes.JAMA,1997,278(12):989