12-跌打丸质量分析-陈安珍

青岛市食品药品检验研究院陈安珍跌打丸质量分析2015年11月广州2015年中国药品质量安全年会青岛市食品药品检验研究院主要内容基本信息1标准检验及结果分析2研究思路及风险点分析3探索性研究及问题分析42总结与建议5青岛市食品药品检验研究院一、基本信息3混合24味药材粉碎、灭菌大蜜丸制丸炼蜜干燥处方工艺1共有小蜜丸和大蜜丸两种剂型，本次研究剂型为大蜜丸，每丸重3g剂型与规格1有活血散瘀，消肿止痛之功效，用于跌打损伤，筋断骨折，瘀血肿痛，闪腰岔气功能主治青岛市食品药品检验研究院4一、基本信息96971616020406080100120生产企业批准文号总数抽样数总数抽样数百分率批准文号971616.5%生产企业961616.7%批准文号和生产企业青岛市食品药品检验研究院5一、基本信息台湾黑龙江8香港澳门钓鱼岛吉林6北京6天津7辽宁6河北7山东6河南6山西7广东3广西6云南5贵州1重庆5四川5湖北5湖南6江西4安徽6福建6浙江1上海2江苏2新疆6青海7甘肃6宁夏4内蒙古7陕西7西藏212345678涉及全国31个省（自治区、直辖市）共抽样158批次，确认率100%抽样来源抽样数百分率经营单位14793.0%生产企业95.7%医疗机构21.3%青岛市食品药品检验研究院6一、基本信息147,93.0%9,5.7%2,1.3%经营单位生产单位医疗机构抽样来源青岛市食品药品检验研究院7一、基本信息中国药典2010年版中国药典2010年版第二增补本苏丹I、IV：批准件编号：2014002松香酸：批准件编号：2014007金橙II：批准件编号：2014005现行标准依据标准总检验批次不合格批次不合格率不合格项涉及企业数中国药典2010年版及增补本15821.3%水分微生物限度血竭素含量1批准件编号：201400215821.3%苏丹I苏丹IV1批准件编号：201400715842.5%松香酸2批准件编号：201400515800//青岛市食品药品检验研究院8标准检验结果为该企业的全部抽样批次二、标准检验及结果分析其中一家企业的全部抽样批次均检出松香酸水分测定结果分析青岛市食品药品检验研究院9二、标准检验及结果分析批号测定值复验值平均丸重（g）2013020116.4%15.9%3.07102012080117.9%16.8%3.16122批样品不合格，为同一企业全部批次吸潮导致平均丸重偏大隔三个月的复验结果差异较大部分企业结果离散度就大提示企业应关注包装密封性血竭素含量结果分析青岛市食品药品检验研究院10二、标准检验及结果分析2批样品不合格，为同一企业的全部批次该企业偷工减料或者血竭原料有掺伪现象企业批间差异大，离散度大随着效期的临近，血竭素含量呈下降趋势提示企业应制定合理的效期检出苏丹I、IV染色剂青岛市食品药品检验研究院11二、标准检验及结果分析2批阳性样品来自同一企业，但不是该企业的全部批次原料血竭染色企业对原药材的质控有缺失对照样品检出松香酸青岛市食品药品检验研究院12二、标准检验及结果分析4批阳性样品，其中1家企业的全部批次均检出原料血竭、乳香、没药以松香掺伪国家局通告，开展专项检查对照样品检出松香酸青岛市食品药品检验研究院13二、标准检验及结果分析青岛市食品药品检验研究院14二、标准检验及结果分析川续断皂苷VI三七皂苷R1改善原方法缺陷，并可同时鉴别三七和续断三七薄层色谱鉴别方法（修订）三七皂苷R1川续断皂苷VI研究思路青岛市食品药品检验研究院15三、研究思路及风险点分析风险点处方•原料药材•制剂生产工艺•是否按工艺生产•辅料现行标准•可控性•安全性•有效性•均一性制定执行方案调研以问题为导向青岛市食品药品检验研究院16三、研究思路及风险点分析作用名称处方量（g）作用名称处方量（g）君赤芍64臣北刘寄奴32牡丹皮32当归32三七64煅自然铜32血竭48续断320白芍48红花48佐醋三棱48没药48防风32乳香48姜黄24苏木48桔梗32烫骨碎补32木通32桃仁32枳实32甜瓜子32使甘草48土鳖虫32分析处方青岛市食品药品检验研究院17三、研究思路及风险点分析分析处方名称处方量（g）名称处方量（g）赤芍64北刘寄奴32当归32牡丹皮64续断320木通48白芍48红花48防风32姜黄24桔梗32苏木48三七32血竭48烫骨碎补32没药48醋三棱48乳香48甘草32桃仁32枳实32甜瓜子32煅自然铜32土鳖虫32根、根茎类根、根茎类矿物药矿物药易染色易染色树脂类树脂类复杂大处方质量风险点较多质量风险较大18三、研究思路及风险点分析生产工艺、辅料分析混合24味药材粉碎、灭菌大蜜丸制丸炼蜜干燥在制剂中占有约50%的比例对制剂质量影响较大青岛市食品药品检验研究院19三、研究思路及风险点分析分析现行标准检验项目2010年版一部及第二增补本三个补充检验方法性状为黑褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸/鉴别显微鉴别（红花等10味药材）/TLC方法：三七的鉴别/TLC方法：当归的鉴别/检查水分、重量差异、微生物限度松香酸、苏丹I和苏丹IV、金橙II含量测定血竭素/可控性较差青岛市食品药品检验研究院20三、研究思路及风险点分析风险点总结原料药材硫磺熏蒸农药残留黄曲霉污染化工染料染色重金属及有害元素污染现行标准可控性欠缺贵细药、君药、处方量大的药味质控指标有缺失缺少全面质量控制的方法辅料蜂蜜转化糖浆麦芽糖浆果葡糖浆青岛市食品药品检验研究院21四、探索性研究及问题分析探索性研究内容与药品真实性有关的研究与药品安全性有关的研究与药品有效性相关的研究与药品均一性相关的研究与药品整体性相关的研究17项研究17项研究青岛市食品药品检验研究院22四、探索性研究及问题分析与药品真实性有关的工作三七茎叶检查辅料蜂蜜质量评价青岛市食品药品检验研究院23四、探索性研究及问题分析三七茎叶检查对照样品背景：三七茎叶替代三七投料方法：液相色谱法检测指标：人参皂苷Rb3结果：未发现以茎叶替代投料问题青岛市食品药品检验研究院24四、探索性研究及问题分析辅料蜂蜜质量评价目的：考察辅料质量风险方法：薄层色谱法检测指标：麦芽糖为对照结果：20批麦芽糖斑点明显，怀疑所使用的蜂蜜存在掺伪问题麦芽糖青岛市食品药品检验研究院25四、探索性研究及问题分析与药品安全性有关的工作二氧化硫检查黄曲霉毒素检查有机氯农药残留重金属及有害元素染色剂的检查背景：当归等药材可能硫熏方法：滴定法背景：桃仁、甜瓜子易霉变方法：液相色谱法背景：原料药材外源性污染方法：气相色谱法风险较低青岛市食品药品检验研究院26四、探索性研究及问题分析重金属及有害元素检查元素限度（mg/kg）结果范围（mg/kg）不合格批数涉及企业数铅50.3~168.7257镉0.30.1~0.574砷2未检出~12.44710汞0.2未检出~108.9268铜205.6~37.053背景：煅自然铜及根、根茎类药材方法：原子吸收和原子荧光法结果：铅、汞超标严重，砷不合格批数和企业数最多建议：含矿物药的制剂有必要检查重金属及有害元素青岛市食品药品检验研究院27四、探索性研究及问题分析染色剂的检查背景：处方中含红花、血竭、苏木、姜黄等易染色药材方法：液相色谱和液质联用指标：黄色系和红色系染料结果：检出808猩红成果：已申报补充检验方法对照样品青岛市食品药品检验研究院28四、探索性研究及问题分析与药品有效性有关的工作没药和自然铜显微鉴别血竭、乳香、当归、枳实薄层色谱鉴别川续断皂苷VI的含量测定芍药苷含量测定人参皂苷Rg1，Rb1及三七皂苷R1总量测定阿魏酸的含量测定青岛市食品药品检验研究院29四、探索性研究及问题分析血竭、乳香、当归、枳实鉴别当归枳实血竭乳香目的：考察原料药材是否投料方法：薄层色谱法结果：22批次未检出枳实，1批未检出乳香原因分析：药材未投料青岛市食品药品检验研究院30四、探索性研究及问题分析有效性研究目的：考察原料药材是否足量投料方法：HPLC结果：不同企业间有效成分差异较大考察药味有效性指标暂定限度（mg/丸）测定范围（mg/丸）续断川续断皂苷VI6.26.3~43.9白芍、赤芍、牡丹皮芍药苷1.701.82~5.48三七人参皂苷Rg1，Rb1及三七皂苷R1总量3.14.1~20.0当归阿魏酸0.0160.07~0.16100%青岛市食品药品检验研究院31四、探索性研究及问题分析与药品均一性、整体性有关的工作研究项目立项背景检测方法指纹图谱企业内批次重复性；企业间一致性HPLC多指标含量测定制剂的整体性研究HPLC青岛市食品药品检验研究院32四、探索性研究及问题分析指纹图谱评价方法以芍药苷峰为参照峰生成对照图谱匹配后的图谱青岛市食品药品检验研究院33四、探索性研究及问题分析指纹图谱评价方法序号成分保留时间（min）归属1未知成分20.14续断2芍药苷21.85白芍、赤芍、牡丹皮3柚皮苷27.42枳实、骨碎补4橙皮苷28.14枳实5未知成分28.76枳实6新橙皮苷29.30枳实7三七皂苷R131.00三七8人参皂苷Rg132.90三七9未知成分40.86续断10未知成分42.66续断11川续断皂苷Ⅵ45.07续断12人参皂苷Rb147.92三七方法：液相色谱法结果：企业间一致性较差四、探索性研究及问题分析多指标含量测定目的：制剂的整体性研究方法：液相色谱-变波长法测定7个成分对照样品34青岛市食品药品检验研究院35四、探索性研究及问题分析多指标含量测定名称归属药材限度（mg/丸）测定值（mg/丸）柚皮苷骨碎补、枳实/未检出~5.2橙皮苷枳实/4.7~148.1新橙皮苷枳实/未检出~7.8丹皮酚牡丹皮0.370.39~1.24甘草酸甘草0.900.39~1.60姜黄素姜黄0.20未检出~0.35乳香酸乳香1.40未检出~6.50含量差异较大：可能与药材使用种的不同及采收期不同有关122批次低于拟定限度，其中1个企业的15批次样品均未检出姜黄素1个企业1批次样品未检出乳香酸该批样品同时检出松香酸，怀疑原料乳香为全部松香掺伪或者未投料青岛市食品药品检验研究院35青岛市食品药品检验研究院1、现行标准可控性较差2、现行标准检验多批次不合格，检出多批次染色剂和掺伪物3、对部分方法进行修订4、大蜜丸硬度没有统一标准总结1、重金属及有害元素超标严重2、蜂蜜掺伪3、检出808猩红染色剂4、个别企业偷工减料或不投料5、企业原料药材的来源不固定或批次间的质量差异大，导致制剂有效性指标结果差异大36五、总结与建议青岛市食品药品检验研究院37五、总结与建议中国药典2010年版第二增补本补充检验方法严格执行标准加强生产监管完善质量标准加强原辅料掺伪染色及污染问题，从源头控制，降低药品安全风险加强企业对原料药材及制剂质量的自检防止按“标准生产”增加补充检验项目和方法，防止染色原料进入制剂增加没药和自然铜显微鉴别，血竭、乳香、当归、枳实的薄层鉴别增加部分君药的有效性检测指标增加重金属及有害元素的检查建议E-mail:[e-mail]