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1报告人：李秀芬2主要内容ClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhere123品种概述标准检验结果及分析探索性研究结果及分析Clicktoaddtitleinhere4法定标准与探索性研究对比分析4123Clicktoaddtitleinhere45发现的问题及建议3品种概述基本信息：枣仁安神颗粒是由炒酸枣仁、丹参、醋五味子三味药材组成的中药复方制剂，为国家基本药物。规格5g/袋，包装材料为药用复合膜袋。功能主治：具有补心养肝，安神益智的功效。用于治疗失眠健忘、头晕、头痛等症。不良反应：恶心等胃肠道反应。4品种概述生产企业和批准文号情况55.5%55.5%全国共有9家生产企业，9个批准文号。抽样涉及5家生产企业及5个批准文号，覆盖率均为55.5%。5抽样信息品种概述共抽样82批次生产单位7批次经营单位67批次使用单位8批次应确认样品75批次确认率100%抽样单位性质分布图6品种概述执行标准企业简称炒酸枣仁(g)丹参(g)醋五味子(g)糊精(g)中药成方制剂第十一册企业A500企业BYBZ06992005企业C10002002001000200200800YBZ06302005企业D750150150850YBZ22192005企业E1500300300500处方抽样涉及的5家生产企业共执行4个标准，3种处方，不同处方药材及辅料使用量明显不同。7品种概述执行标准企业简称炒酸枣仁(g)丹参(g)醋五味子(g)糊精(g)中药成方制剂第十一册企业A1000200200500企业BYBZ06992005企业C1000200200800YBZ06302005企业D750150150850YBZ22192005企业E1500300300500处方抽样涉及的5家生产企业共执行3种处方，不同处方药材及辅料使用量明显不同。，8品种概述执行标准企业简称炒酸枣仁(g)丹参(g)醋五味子(g)糊精(g)中药成方制剂第十一册企业A1000200200500企业BYBZ06992005企业C1000200200800YBZ06302005企业D750150150850YBZ22192005企业E1500300300500处方抽样涉及的5家生产企业共执行3种处方，不同处方药材及辅料使用量明显不同。，9品种概述生产工艺三种药材水煎煮、过滤、浓缩制成清膏，与糊精混合，喷雾干燥制成颗粒剂。水煎煮颗粒剂糊精喷雾滤过、浓缩炒酸枣仁丹参醋五味子清膏10主要内容ClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhere123品种概述标准检验结果及分析探索性研究结果及分析Clicktoaddtitleinhere4法定标准与探索性研究对比分析4123Clicktoaddtitleinhere45发现的问题及建议11标准检验结果及分析执行标准企业检验项目性状鉴别粒度含量测定（/袋）中药成方制剂第十一册企业A浅棕黄色TLC法（丹参）——企业BYBZ06992005企业C浅棕黄色HPLC法（丹参）—HPLC法,丹参素钠1.25mgYBZ06302005企业D浅棕黄色TLC法（丹参）—薄层扫描法,酸枣仁皂苷A0.20mgYBZ22192005企业E浅棕黄色TLC法（丹参、五味子）应符合规定HPLC法,原儿茶醛0.3mg现行标准5家企业共执行4个现行标准，不同标准鉴别项、检查和含量测定项存在差异。12标准检验结果及分析检验结果按现行标准检验，82批次样品均符合规定，合格率100%。13性状：为浅棕黄色颗粒；气香，味酸、微苦。标准检验结果及分析14薄层色谱：应检出丹参、五味子。标准检验结果及分析五味子五味子醇甲丹参原儿茶醛15液相色谱：应检出原儿茶醛（丹参）对照品供试品标准检验结果及分析16标准检验结果及分析水分测定：应不得过6.０％。水分测定结果图17含量测定：三家企业进行含量测定，测定指标均不同。生产企业企业C企业D企业E执行标准YBZ06992005YBZ06302005YBZ22192005测定指标丹参素钠酸枣仁皂苷A原儿茶醛检验方法HPLC薄层扫描HPLC含量限度（mg/袋）1.250.200.3含量结果（mg/袋）1.54～4.720.25～0.350.9～1.7标准检验结果及分析18现行标准检验合格率100%，对不同检验项目结果进行分析：性状鉴别水分含量样品颜色企业内差异较小，企业间差异较大。分析与投料药材质量和干燥方式有关。不同企业检验项目不同。企业内批间差别较小，表明企业对薄层鉴别控制相对较好。测定结果离散程度较大，表明各企业对水分控制相对较差。部分含量企业内批间差异大，表明企业存在投料药材质量不稳定，对产品质量控制不到位的情况。标准检验结果及分析19现行标准存在的问题部分方法欠合理•丹参含量测定指标不合理•酸枣仁测定方法重复性较差。标准不统一•处方不统一•丹参鉴别方法不统一•含量测定指标不同标准检验结果及分析检验项目不全•多数标准未进行五味子鉴别•未有效控制酸枣仁、理枣仁混用的情况•含量测定指标不全检验项目不全20主要内容ClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhere123品种概述标准检验结果及分析探索性研究结果及分析Clicktoaddtitleinhere4法定标准与探索性研究对比分析4123Clicktoaddtitleinhere45发现的问题及建议21针对法定标准存在的问题及样品可能存在的风险，我们开展了10项探索性研究。其中围绕有效性、可控性开展6项探索性研究，围绕安全性开展4项探索性研究。探索性研究结果及分析22探索性研究结果及分析（4）特征图谱（3）酸枣仁伪品的检查（1）原药材酸枣仁及其伪品考察（5）含量测定（2）酸枣仁的TLC鉴别有效性可控性（6）南五味子的检查23（9）黄曲霉毒素检查（7）镇静安神类药物检查（8）染色剂检查安全性（10）重金属及有害元素探索性研究结果及分析241、原料药材酸枣仁及其伪品的鉴别酸枣仁为本处方中的君药。通过调研发现，目前市场上酸枣仁的伪品较多，主要是其同科植物理枣仁和枳椇子。探索性研究结果及分析25探索性研究结果及分析酸枣仁有效成分黄酮类成分斯皮诺素6′′′阿魏酰斯皮诺素皂苷类成分酸枣仁皂苷A酸枣仁皂苷B采用TLC法对酸枣仁皂苷A、B进行考察26探索性研究结果及分析酸枣仁药材及其伪品中酸枣仁皂苷A、B考察提取方法：药材水煎煮后用水饱和正丁醇提取，氨试液洗涤。展开剂：水饱和正丁醇显色及检视：5%香草醛浓硫酸，日光下检视。酸枣仁理枣仁枳椇子AB27探索性研究结果及分析酸枣仁化学成分皂苷类成分黄酮类成分斯皮诺素6′′′阿魏酰斯皮诺素酸枣仁皂苷A酸枣仁皂苷B采用HPLC法，对黄酮类成分进行考察，可对酸枣仁及其伪品进行有效区别。28探索性研究结果及分析酸枣仁枳椇子斯皮诺素6‘’阿魏酰斯皮诺素由液相色谱图可知，酸枣仁药材中含斯皮诺素和6′′′阿魏酰斯皮诺素，而枳椇子中不含上述两种成分。这一点完全可对酸枣仁和枳椇子进行区别29探索性研究结果及分析酸枣仁理枣仁斯皮诺素6‘’阿魏酰斯皮诺素6‘’阿魏酰斯皮诺素斯皮诺素相同点：均含斯皮诺素和6′′′阿魏酰斯皮诺素不同点：理枣仁在6′′′阿魏酰斯皮诺素前有一个特有的未知峰。这一点可对酸枣仁和理栆仁进行区别酸枣仁30探索性研究结果及分析理枣仁未知成分研究：采用ＤＡＤ检测器检测斯皮诺素和理枣仁未知成分峰，结果表明二者紫外吸收光谱相接近斯皮诺素对照品理枣仁未知成分31探索性研究结果及分析斯皮诺素一级质谱斯皮诺素二级质谱质谱研究显示，未知成分二级碎片以下断裂列方式与斯皮诺素完全一致，结合ＤＡＤ光谱信息，推断未知成分为斯皮诺素的同系物。暂称为理枣仁特异黄酮。未知成分一级质谱未知成分三级质谱未知成分二级质谱32探索性研究结果及分析2.枣仁安神颗粒中酸枣仁皂苷A、B的TLC鉴别2.枣仁安神颗粒中酸枣仁皂苷A、B的TLC鉴别酸枣仁AB阴性2.1检验方法2.1检验方法提取方法：用水饱和正丁醇提取，氨试液洗涤。展开剂：水饱和正丁醇显色及检视：5%香草醛浓硫酸，日光下检视。33探索性研究结果及分析企业D企业A企业C均未检出酸枣仁皂苷A,企业存在以理枣仁投料的可能。批间差异大，企业存在以理枣仁掺伪投料或少投料的可能。均检出酸枣仁皂苷A、B，企业为酸枣仁投料。不合格率68.3%34探索性研究结果及分析枣仁安神颗粒3、酸枣仁伪品检查6、南五味子检查遵循检验经济学原则，采用同一供试品溶液、同一液相色谱条件进行了4项探索性研究，分别是：4、特征图谱5、含量测定提取方法：70%甲醇超声提取流动相：乙腈、0.1%冰醋酸溶液梯度洗脱；色谱柱：ZorbaxExtendC18（4.6×250mm）5µm检测器：DAD检测器35探索性研究结果及分析3、枣仁安神颗粒中酸枣仁伪品检查方法的建立3、枣仁安神颗粒中酸枣仁伪品检查方法的建立检验方法：检测波长：320nm。以斯皮诺素、6′′′阿魏酰斯皮诺素为对照品，理枣仁为对照药材。结果判定：应检出斯皮诺素、6′′′阿魏酰斯皮诺素；不得检出理枣仁特异黄酮，如检出，其紫外光谱不得与理枣仁特异黄酮相同。36探索性研究结果及分析样品中酸枣仁伪品检查结果样品中酸枣仁伪品检查结果理枣仁药材枣仁安神颗粒HPLCUVHPLCUV该供试品检出理枣仁成分，为伪品投料或掺伪投料结果：理枣仁检出率74.4%，未检出枳椇子。说明企业均以理栆仁作为伪品投料。37探索性研究结果及分析4.枣仁安神颗粒特征图谱的建立1号峰3号峰炒酸枣仁2号峰4号峰（S)丹参5号峰五味子检验方法：以丹酚酸B为参照物，检测波长250nm，记录110分钟的色谱图结果判定：应有5个特征峰，与S峰相对保留时间应在规定值的±5%之内。38探索性研究结果及分析检查结果：不合格率为2.4%。不同生产企业特征图谱特征峰峰面积差异较大，表明不同生产企业在药材投料量、原料药材质量等方面存在显著差异。5家生产企业特征图谱比较图39探索性研究结果及分析斯皮诺素丹酚酸B五味子醇甲对照品样品5、枣仁安神颗粒中炒酸枣仁、丹参、醋五味子的含量测定采用双波长测定法以250nm、320nm为检测波长进行检测以斯皮诺素为指标测定炒酸枣仁含量以斯皮诺素为指标测定炒酸枣仁含量以丹酚酸B为指标测定丹参含量以丹酚酸B为指标测定丹参含量以五味子醇甲为指标测定五味子含量以五味子醇甲为指标测定五味子含量40探索性研究结果及分析斯皮诺素含量测定箱图丹酚酸B含量测定箱图五味子醇甲含量测定箱图含量测定不合格率98.8%41探索性研究结果及分析41五味子酯甲供试品6.枣仁安神颗粒中南五味子检查对南五味子中特异成分五味子酯甲进行检查，检测波长250nm。全部样品均未检出五味子酯甲。表明枣仁安神颗粒不存在南五味子替代五味子投料的现象。42探索性研究结果及分析7.镇静安神类药物检查8.染色剂检查采用LC-MS/MS法对21种可能添加的镇静安神类药物进行检测，结果均未检出。采用HPLC法对胭脂红、赤藓红、酸性红73、苋菜红、诱惑红、日落黄6种色素进行检测，结果均未检出。9.黄曲霉毒素检查采用HPLC柱后衍生法对4种黄曲霉毒素进行检测，结果5批次检出，但均未超限。10.重金属及有害元素检查采用ICP-MS法对5种元素进行检测，结果均远低于规定值。结果表明：枣仁安神颗粒在上述四个方面不存在安全隐患安全性研究43探索性研究结果及分析11.近红外快筛方法的考察建立了枣仁安神颗粒的近红外一致性模型。企业D企业A44探索性研究结果及分析综合探索性研究检验结果，发现影响本品质量的主要因素如下：部分企业采用理枣仁替代酸枣仁投料或掺伪投料。1部分企业不按照工艺生产，偷工减料、少投料或不投料。245综合评分序号生产企业综合评分1企业B65.232企业E49.523企业D43.314企业C21.305企业A13.33按照确定的评价指标和权重系数对样品进行综合评分，以排出质量优劣顺序，结果与分