Road show-利拉鲁肽幻灯

人GLP-1类似物利拉鲁肽改善2型糖尿病的治疗XXX教授2011Roadshow•基于肠促胰素的治疗机制•人GLP-1类似物——利拉鲁肽的临床研究结果•利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖•尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应2型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)进餐进餐时间（min）时间（min）T2DM患者进餐引起的GLP-1分泌受损而非GIP胰腺胃心脏大脑肝脏GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心脏保护心功能饱腹感胃排空葡萄糖输出胰岛素合成Beta细胞量葡萄糖依赖胰高糖素分泌β葡萄糖依赖胰岛素分泌•基于肠促胰素GLP-1的治疗机制•人GLP-1类似物——利拉鲁肽的临床研究结果•利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容利拉鲁肽与天然GLP-1保持高度同源性Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解•从皮下组织缓慢吸收•不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期13小时，降糖作用24小时26每日一次利拉鲁肽可达到GLP-1类似物高药理学浓度Agersøetal.Diabetologia2002;45:195–202单变量模式：给药3次后达到稳态血浆利拉鲁肽(pmol/L)时间(天)21268104600040002000800091173151330个基准点制成的曲线模型利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用肝糖输出运动减少认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏肝糖输出运动减少认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏保护与改善功能脑脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏＊动物实验单次剂量利拉鲁肽可恢复β细胞的葡萄糖敏感性•试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉)•检测胰岛素分泌情况•利拉鲁肽可使β细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平胰岛素分泌率(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰剂利拉鲁肽7.5μg/kg健康对照(n=10)80100140180220120200160Dataaremean±SEM;type2diabetespatients(n=10).Changetal.Diabetes2003;52:1786–9118利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽数据为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)安慰剂Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A12819利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)•利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1•利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1•不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素(pq/ml)分钟06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A12819.Dataaremean±SEM利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一时相胰岛素分泌β细胞最大胰岛素分泌能力精氨酸刺激试验DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.利拉鲁肽对β细胞有多重积极作用分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91LEAD研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据•41个国家•602个中心•4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetes利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段加用另一种口服药加用第三种口服药或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用vs.SULEAD3利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽+Met+SUvs.甘精胰岛素+Met+SULEAD5利拉鲁肽+MET和/或SUvs.Exenatide+MET和/或SULEAD6LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;allwithdoubledummyexceptLEAD5vs.glargine.Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5);Blondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).饮食/运动开始一种口服药加另一种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗LEAD研究中患者的基线特征LEAD3单药治疗LEAD2联合二甲双胍LEAD1联合磺脲类LEAD4二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD5二甲双胍+磺脲类随机患者74610911041533581研究时间(周)5226262626年龄(岁)53.056.856.155.157.5糖尿病时间(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重(kg)98.888.681.696.385.4利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者,‡之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合SULEAD-1‡联合MetLEAD-2‡联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5-1.6-1.3*-1.5*-1.5*单药LEAD-3†51%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3-0.8-1.1-0.5基线A1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.4-1.1*-0.8Met和/或SULEAD-68.28.1利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉鲁肽可使更多患者HbA1c达到ADA标准#全部人群中达到ADA标准的患者(LEAD-4,-5,-6);饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者(LEAD-3);或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者(LEAD-2,-1).*p0.01,**p0.001,***p≤0.0001，与活性对照相比Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046-55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39-47(LEAD-6)达标的患者百分比(%)LEAD-1联合SULEAD-2联合MetLEAD-4联合Met+TZDLEAD-5联合Met+SULEAD-3单药治疗LEAD-6联合Met±SU*********************利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂利拉鲁肽可长期维持HbA1c水平（LE