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经典化学合成反应标准操作有机氟化合物的合成编者：谢军药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—有机氟化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page1of46目录1．前言………………………………………………………………22．通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物……………………………43．通过重氮盐合成氟化合物……………………………………73.1Balz-Schiemann反应………………………………………………………73.2从α-氨基酸合成α-氟代羧酸……………………………………………104．亲核氟代……………………………………………………………124.1．环氧开环合成氟化合物……………………………………………………124.2．氧被氟取代合成氟化合物…………………………………………………134.3.硫被氟取代合成氟化合物…………………………………………………204.4．磺酸酯被氟取代合成氟化合物……………………………………………225．亲电氟代……………………………………………………………245.1芳环的亲电氟代……………………………………………………………255.2通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成α-氟代羰基化合物……………275.3有机金属化合物的氟代……………………………………………………295.4不对称亲电氟代……………………………………………………………316．三氟甲基的引入（Trifluoromethylation）…………………………346.1自由基三氟甲基化…………………………………………………………346.2亲电三氟甲基化……………………………………………………………356.3亲核三氟甲基化……………………………………………………………36参考文献……………………………………………………………………………………41经典合成反应标准操作—有机氟化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page2of461．前言1771年Scheele第一次报导了氟化氢，1836年Dumas和Peligot报导了第一个有机氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制备则在50年后，1886年HenriMoissan分离到了氟气。Table1H，F，Cl的比较HFCl电子排布1s12s22p53s23p53d0电负性2.14.03.0电离能(kcal/mol)315403300键能C-X(kcal/mol)9911178键长C-X(Å)1.091.321.77氟原子半径小，是电负性最强的元素，这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。因此它们所形成的C-F键要比C-H键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。如下面三个聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很稳定，而聚四氯乙烯则不稳定。H2CCH2nF2CCF2nCl2CCCl2nstablestableunstable氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。从二十世纪三十年代初期氟里昂问世以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。许多尖端技术（原子能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物。如235U的浓缩，将铀转化为UF6，通过气体扩散从238U中分离出同位素235U，这是原子弹制造的核心技术；在液晶材料中，用于TFT-LCD的高档液晶必须是对热化学、光、电稳定性好，电荷保持中间、粘度低、电阻率大（ρ≥1.0×103Ωm）的高性能TN材料，以往，含氰基和酯类化合物无法满足这些要求，只有含氟液晶材料才能适用于TFT-LCD，近十年来，几乎所有向列相材料的开发都是含氟液晶化合物；而号称塑料王的聚四氟乙烯现在正应用在各个工业领域中。经典合成反应标准操作—有机氟化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page3of46在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团（尤其是CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。比如氟喹诺酮类抗菌素，是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药。用量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素由于使用多年，已产生某些抗药性，导致部分人群对它过敏而不能使用。而氟喹诺酮类抗菌素则杀菌谱较广、毒副作用较小，且价格适中，是近年来发展较快的一类抗菌素。Lily开发的氟西汀(Fluoxetine)，是全球第一个上市的SSRIs抗抑郁症药物，由于三氟甲基的引入，使其具有独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐。因此，有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。经典合成反应标准操作—有机氟化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page4of463．2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最直接的方法。由于F2和HF的使用不便以及反应放热严重，难以控制，限制了其在有机合成中的应用，但在工业上应用较多。多种氟代试剂都能对烯烃加成，生成邻二氟代烷烃1。PhPhPhPhFFrefF2/N260%aXeF290%bCF3OF41%cCsSO4F/HF49%d而单氟代烷烃则是通过HF对烯烃的加成制备，反应遵循Markovnikov规则。由于操作和控制不方便，一个替代方法是使用Olah试剂（HF/Pyridine）2。R3R4R3R4HFR1R2R1R2C5H5N(HF)xTHF,0-20oC同样，Olah试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃2。R1R2FC5H5N(HF)xR1R2FTHF,0-20oCR1=H,R2=C4H970%R1=R2=C2H575%AcOF，CF3OF，FOClO3，和CsSO4F等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团，得到邻位取代的氟化物3。经典合成反应标准操作—有机氟化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page5of46OOXFAcOOAcAcOAcOOAcAcOAcOFXOAcCF3OFOCF378%26%RefYieldabNO2BF4对烯烃加成得到邻硝基氟化物，引入一个含氮官能团4。NO2FNO2BF444%邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得，如环己烯，在不同的条件下生成邻氯，邻溴和邻碘的氟代环己烷。FXReagentConditionXYield(%)RefCH3OCl,BF3CCl4,rtCl777NCS,Et3N.3HFether,rtCl828NCS,HF/PyridineTMS,rtCl855Br2,F2CCl3F,-78oCBr616CH3OBr,BF3CCl4,rtBr637NBS,Et3N.3HFether,rtBr888NBS,HF/PyridineTMS,rtBr905I2,F2CCl3F,-78oCI646NIS,Et3N.3HFether,rtI758NIS,HF/PyridineTMS,rtI755AgF,I2CH3CNI609经典合成反应标准操作—有机氟化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page6of46反应示例10：BrFNBS,Et3N.3HF1-Bromo-2-fluoro-2-phenylpropane.Amagneticallystirredmixtureofα-methylstyrene(7.1g,60mmol),triethylaminetrihydrofluorideand(14.7mL,90mmol)anddichloro-methane(60mL)containedina250mL,single-necked,round-bottomedflaskistreatedwithN-bromosuccinimide(11.8g,66mmol)at0°C.After15min,thebathisremoved,andstirringiscontinuedatroomtemperaturefor5hr.Thereactionmixtureispouredintoicewater(1000mL),madeslightlybasicwithaqueous28%ammonia,andextractedwithdichloromethane(4×150mL).Thecombinedextractsarewashedwith0.1Nhydrochloricacid(2×150mL)and5%sodiumhydrogencarbonatesolution(2×150mL)andthendriedovermagnesiumsulfate.Afterremovalofthesolventbyrotaryevaporation,thecrudeproductisdistilledtogivetheproduct:11.6g(89%);bp50-52°C(0.15mm),n20D1.5370.经典合成反应标准操作—有机氟化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page7of463．通过重氮盐合成氟化合物3.1Balz-Schiemann反应芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物，是合成氟化合物的一个重要方法，我们称为Balz－Schiemann反应。一般情况下将重氮盐转变为不溶于水的硼氟酸盐ArN2BF4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮盐，便得到氟化物11。NH2NHAcHBF4NaNO2N2BF4NHAcCuFNHAc对一些热稳定性差的化合物，也可以通过光解或超声波12分解得到相应的氟化物。用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮盐ArN2PF6溶解性更小，因此提高了反应产率13。NH2NaNO2N2RFBrBrBro-Brp-Bro-Brp-BrBF4PF6BF4PF650%97%64%100%81%77%75%79%40.5%74.7%48%79%Overallyield另外，其他重氮盐如ArN2SbF6，ArN2AsF6，ArN2SiF6也有报道。这个方法的缺点是有时候硼氟酸盐ArN2BF4不太稳定，容易分解，其制备和分离比较困难，反应的重复性较差。经典合成反应标准操作—有机氟化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page8of46反应示例13c：NaNO2HPF6BrNH2N2PF6BrBrFA.o-Bromobenzenediazoniumhexafluorophosphate.Asolutionof95mLof12Nhydrochloricacidin650ml.ofwaterisaddedwithstirringto60g.ofo-bromoaniline(0.35mole;ina2-L.three-neckedflaskequippedwithstirrerandthermometer.Solutioniseffectedbyheatingthemixtureonasteambath.Asolutionof29g.(0.42mole)ofsodiumnitritein75ml.ofwaterisaddedwithstirringwhilethemixtureismaintainedat−5°to−10°bymeansofabathoficeandsaltorofdryiceandacetone.Attheendoftheadditionthereisanexcessofnitrousacid,whichcanbedetectedwithstarchiodidepaper.Seventy-fourmilliliters(134g.,0.60mole)of65%hexafluorophos