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药品研发申报基本要求----质量部分摘要：药品研发申报资料基本要求是结合CDE审评技术要求制定的基本规范（保证不大补、不退审为根本目的），格式满足CTD要求及综合美学原则，内容旨在体现科学有效质控模式和方法，保证产品和原研一致性，保证分析方法经济、环保、专属、精密、准确。主要内容包括：格式形式（格式排版、内容表达形式、表格、附图、附件）质量标准（一般口服原料、注射用原料、一般口服制剂、一般注射剂、脂肪乳、NDDS、组合包装、起始物料、中间体、关键辅料）分析方法（方法基本要求）分析方法验证（具体技术要求）起草说明（具体技术要求）杂质分析（具体技术要求）批检验报告（具体技术要求）对照品（具体技术要求）稳定性（具体技术要求）1.目的：为了规范药品分析研发设计、文件审核与资料撰写，保证申报资料规范性要求，特制订本要求。2.适用范围：本要求适用于分析部项目研发全过程（立项准备、方案设计、方法开发与验证、分析方法转移、质量标准起草、稳定性设计与研究、过程节点审核、申报资料撰写与审核）。3.职责：3.1部门负责人：根据本要求对项目研发进行全程有效管控（效率和质量的度）。3.2项目负责人（总负责人、质量负责人、专项负责人）：根据本要求进行立项启动准备、试验方案设计、方法开发与验证、方法转移交接、质量标准起草（起始物料、中间体、关键辅料、API、制剂）、稳定性设计与试验、含量对照品及杂质对照品鉴定与标定、杂质分析、资料撰写与修改。3.3试验复核/审核人员：根据本要求对试验方案、试验结果、申报资料、质量标准进行复核、审核。4.申报资料基本要求4.1格式形式4.1.1资料格式排版字体字号：宋体小四；标题加粗；行距段距：1.5倍行距，表格后第一段文字增加0.5倍行距，其他段间不需额外段距，首行缩进2字；页码规定：所有资料均编页码，首页“0”不打印，打印位置：页面低端、居中；页边距离：适中：上、下：2.54cm，左、右：1.91cm。4.1.2内容表达形式文字语句：简练清晰、逻辑条理、不重复（多采用索引引用、综述、参考文献文字描述尽量精简）、不含混、不啰嗦、无错别字、无病句。段落编号：严格按CTD格式排序[1]，无缺项漏项，也不重复描述；原料项下“S”，制剂项下“P”，CTD编号之后不再续编，而按新编号，如：3.2.S.4.3分析方法验证（1）验证表格（2）方法筛选（3）验证内容（验证内容顺序应和验证表格顺序保持一致）①专属性②线性④精密度Ⅰ重复性Ⅱ中间精密度i第一天ii第二天4.1.3表格与文中附图线条格式：三线表格，线条普通粗细；字体字号：宋体5号；行距位置：单倍行距，居中，表格自动缩放到窗格位置；单位表示：在表头列出单位，如：重量（g），含量（%），表中数据不再列单位；有效数字：和原始记录保持一致，取舍与计算精度一致（峰面积保留4位有效数字）；表格排版：紧凑排版，尽量有效排满窗格内容，尽量排列在同一页，尽量竖排表格；相似内容排版格式尽量一致（如含量回收和残留溶剂回收等，重复性和中间精密度）；表头格式：宋体5号，加粗，无段前距离，居中，编号在相应资料编号后按序排列，如表3.2.S.4.3-1；表尾格式：第一段文字段前缩放0.5倍行距，表尾注释字体宋体5号，单倍行距，与表格无段间距离；文中附图：主要限于线性等较小图，最好附于表格中（左边是试验数据，右边是线性曲线），去掉边框、网格线、背景颜色、字体加粗，线条普通粗细，标注回归方程；其他色谱附图建议以全图附于资料后面。4.1.4参考文献、参考附件、参考附图参考文献：研究中涉及参考质量标准、参考分析方法、研究指导原则等以参考文献列出，在相应内容文字后以【X】标注，并与最后参考文献【X】列表及具体所附文献一致，除中文和英文外重要参考文献需同时提供翻译件；参考附件：研究中涉及其他参考研究资料、供货来源证明、特殊验证试验等以参考附件列出，在相应内容文字后以【X】标注，并与最后参考附件【X】列表及具体所附附件内容一致。参考附图：研究中涉及关键性色谱图（证明研究真实性、科学性）以参考附图列出，并非全部附图，不能太多也不能太少；在相应内容后列出编号，其编号为相应章节后按序号排列，如附图3.2.S.4.3-1；在具体附图前列出附图目录（编号、附图名称）；附图以PDF格式保存并打印，附图下中位置为附图编号、附图名称，如附图3.2.S.4.3-1有关物质专属性—高温降解；附图3.2.S.4.3-10含量测定准确度—50%回收试验：UV：一般UV吸收值测定数据不附，仅附鉴别和UV检测方法开发的扫描图谱（对照品或精制品、杂质对照品、三批中试及验证样品）；IR：鉴别（对照品或精制品、杂质对照品、三批中试及验证样品）；HPLC有关物质/异构体：方法筛选重点图谱、方法验证的关键图谱（辅料、溶剂空白、各条件降解样品与对应空白、系统适用性、线性、回收、耐用性、三批小试、中试及验证样品测定、各稳定性考察点）；HPLC、IC、LC-MS含量/溶出度/含量均匀度：方法筛选重点图谱、方法验证的关键图谱（辅料、溶剂空白、各条件降解样品与对应空白、系统适用性、定量限与检出限、回收、含量测定三批小试、中试及验证样品测定与稳定性时间点末端）；GC残留溶剂/含量：方法筛选重点图谱、方法验证的关键图谱（辅料、溶剂空白、系统适用性、线性、回收、耐用性、三批小试、中试及验证样品测定）；滴定法含量：滴定曲线（重复性、三批小试、中试及验证样品测定、各稳定性时间点）AAS、ICP、粒径测定、渗透压、微粒水分滴定等：普通测定数据可不附相关电子数据，最多附0天检测数据及稳定性末端检测数据（粒径）；其他结构确证图谱如MS、DSC、TGA、X-ray、NMR等：结构确证图谱原则上都要附上。4.2质量标准4.2.1标准格式CTD格式标准：见下表：表3.2.S.4.1XX品种质量标准检查项目方法（编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别有关物质残留溶剂……含量/标示含量备注：编号为具体方法SOP编号，由QA提供ChP格式标准：实例如下：中文名英文名汉语拼音结构式（API、起始物料、中间体）分子式分子量（原料）本品为（化学名）。按干燥品/无水物计算，含（分子式）不得少于99.0%（原料）。本品含应为标示量的90.0%～110%（制剂）。【性状】外观，臭，味溶解性、熔点、吸收系数、比旋度（原料）【鉴别】（1）（2）【检查】常规检查项目有效性项目安全性项目纯度要求【含量测定】【类别】【规格】【贮藏】【有效期】4.2.2基本技术要求标准涵盖范围：API及起始物料、中间体、试剂，制剂关键辅料，产品。放行标准和货架期标准：药品标准包括放行标准和货架期标准，原则上放行标准高于货架期标准，特别是稳定性变化项目，如果一致，需要说明理由（在CTD标准表格后注释简述并在起草说明详细分析），检验报告依照限度为放行标准；起始物料、中间体、关键辅料可仅提供货架期标准，但若涉及不稳定物料，需根据稳定性重点考察标准限度合理性。ChP标准：格式排版、文字表述参照中国药典二部正文要求撰写，以资料附件形式提交。限度为货架期标准，涉及已知杂质结构、名称附于标准之后。质控水平：不得低于国内外同类品种法定标准，特别是USP、EP/BP、ICH标准及EMA、USA相关指导原则要求。4.2.3标准制定参考4.2.3.1API标准（1）一般口服原料①含量限度（按干燥品或无水物计）：滴定法：一般≥99.0%，最低≥98.5%；HPLC法：98.0%～102.0%；β-内酰胺抗生素≥95.0%，其他更低限度要求需有充分依据（和原研对比、USP、EP标准参考）；②性状：外观：根据小试、中试、工艺验证多批样品外观、结合原研文献与实物制定，原料主要是颜色（规定范围）和性状（是否结晶）；制剂包括内容物外观和剂型特征；关于臭和味最好不限定（不易判断、涉及安全性）。溶解性：考虑分析可能涉及溶剂、合成工艺使用溶剂特别是最后重结晶溶剂（毒性大的1、2类溶剂最好不研究）。熔点：如果熔点在80～200℃，不分解建议增加熔点项（分解样品熔点项需说明控温范围），若熔点过高、或过低、分解严重可不收人熔点项。比旋度：如分子结构有手性中心，需增加比旋度控制，溶剂尽量经济环保，供试液浓度尽量大，限度范围不能过窄（最好根据18.5℃与21.5℃测定多批平均值制定）。吸收系数：最好不收入标准。相对密度/折光率/粘度：油状液体可视情况控制，根据小试、中试、工艺验证多批样品测定结果、结合原研文献与实物测定结果制定，粘度和相对密度尽量不收人标准。③鉴别：建议2～4项，含化学鉴别（金属离子,酸根离子,特征元素如F、S,特征基团如醛糖、丙二酰脲），仪器鉴别（IR、HPLC、GC、AAS、IC、UV）；其中理化鉴别1～2项即可，仪器鉴别首选IR和HPLC，UV鉴别最好包括最大和最小吸收波长，溶剂首选经济环保溶剂。④检查：酸碱度:一般控制项目，最简洁方法测定溶液或过滤后溶液pH值，在1～2范围较合适，限度参考小试、中试、工艺验证多批样品测定结果、结合原研文献与产品测定结果制定。不建议采用酸碱滴定法（目的不仅是显示产品pH值，也可控制反应残留游离酸碱）。溶液颜色与澄清度：一般口服原料可不控溶液颜色和澄清度，但对于稳定性欠佳、对产品安全性有风险品种需控制；另外参考标准已控制的需保持一致。溶剂首选水或经济环保的溶剂，浓度一般在10～100mg/ml，澄清度一般要求为1号浊度标准液，白色～类白色固体的颜色控制一般为黄色1号标准比色液，其他有色固体根据样品实际检测结果结合参考标准、原研信息制定合理限度。氯化物：合成工艺后三步使用含无机氯离子的原料、制剂，或反应中生成含氯离子的副产物，建议增加氯化物鉴别，限度0.01%～0.1%。其他品种可研究，但不必收入标准。硫酸盐：合成工艺后三步使用含无机硫酸根的原料、制剂，或反应中生成含硫酸根的副产物，建议增加硫酸盐鉴别，限度0.01%～0.1%。其他品种可研究，但不必收入标准。重金属：一般控制项目。产品工艺中没有使用重金属，或者属第2类（Cu、Mn等）、第3类（Fe、Zn等）重金属，按药典一般重金属检查法（首选第1法、第3法，其次为第2法），限度为10～20ppm。若工艺使用第1类重金属催化剂或反映试剂（1A：Pt、Pd；1B：Ir、Rh、Ru、Os；1C：Mo、Ni、Cr、V），需利用AAS或ICP建立重金属检测方法，限度按ICH指导原则制定【2】。砷盐：一般控制项目。可研究，限度为1～2ppm，可以研究，最好不收人标准，除非合成工艺使用含砷物质。干燥失重：一般控制项目。产品中含结晶水、吸附水、三类残留溶剂可通过干燥失重控制，在考察样品高温稳定性基础上，一般稳定样品试验条件为105℃干燥恒重（4h），不稳定性样品根据试验结果选择降温减压恒重（40～60℃，五氧化二磷干燥剂），或者常温真空干燥至恒重。不含结晶水限度一般控制为0.5%，含结晶水化合物（需证明在该干燥温度下结晶水全部除掉）限度为理论值±10%～20%。水分：一般控制项目。水分和干燥失重控制目的基本相同，主要适用于含水量高且不稳定、含结晶水且难以加热除尽，限度根据理论含水量及实际测定结果偏差制定，环保性不及干燥失重，不作为首选。炽灼残渣：一般控制项目。如果残渣用于重金属检测，炽灼温度需降低至600℃，限度一般为0.1%，含氟化合物需用铂金坩埚。有关物质：主要控制项目，包括起始物料、中间体、副产物、降解产物，分析方法主要为HPLC法，最好采用梯度系统，首选UV检测、杂质对照法或自身对照法，限度制定根据参比样品水平、参考标准或相关文献（特别是代谢物可制定较高限度）和ICH指导原则【3】。杂质谱应同原研，否则对超过安全阈值的杂质应进行鉴定和界定。异构体：产品中涉及异构体：对映异构体和非对映异构体，一般应控制异构体含量，对映异构体一般采用手性色谱柱（可委托上海大赛璐建立分析方法），非对映异构体可在有关物质条件下分离检测（一般以C18长柱为固定相，缓冲盐-甲醇-乙腈系统为流动相），异构体限度根据参考标准、文献资料、原研信息制定（一般为0.5%），如果异构体涉及特殊安全毒性，需更严格