细胞自噬的分子机制及其功能-陈兰芳

20144322ExperimentalandLaboratoryMedicine,Apr.2014,Vol.32,No.2(autophagy)[1]，[2]。1962，1993，[3，4]。2005《Science》，。，、，、、、[5]。。，、[6]。300~900nm，500nm,，、[7]。，：(1)(macroautophagy):，，。，[8]、[9][10]，[11]，Atg9。，[12];，，，(Mitophagy)、(Ribophagy)、(Reticulophagy)、(Pexophagy)(Lipophagy)[13]。P62，[14，15]。。(2)(microau-tophagy):、()、。(3)(chaperone-mediatedautophagy)：HSC70()(KFERQ-)，-LAMP2α(Lysosome-associatedmemberaneprotein2α)，，[16]。，、。，30[17]50。2003，，Atg[18]，1[19]，、。(1)。2.1，，、、，。陈兰芳1，肖亮2综述，杨军平2审校(1、，435300；2、，330006)··，。、。、、。，mTOR、Beclin-1、P53。；mTOR；Beclin-1；P53；R329.2+5A:1674-1129(2014)02-0157-07DOI:10.3969/j.issn.1674-1129.2014.02.018：(2004A100)：，，1974，，。：，，1972，，，，。：[e-mail]。··20144322ExperimentalandLaboratoryMedicine,Apr.2014,Vol.32,No.2ULK1(Atg1)、FIP200(Atg17)、Atg13ULK11(mTORC1)[20]。，mTORC1，ULK1Atg13。，mTORC1，Atg13ULK1，FIP200，[21]。ClassPI3K(Vps34)-Beclin-1(Atg6)[22，23]，p150(Vps15)Atg14Atg14LBeclin-1(Barkor)[24],，PAS()。Beclin-1-PI3KAtg12-Atg5Atg16LLC3(Atg8)，[25]。2.2:Atg12LC3[26]。Atg12，E1E2。Atg12Atg7(E1)，Atg10(E2)Atg5，Atg16,[27-29]。LC3E1E2。LC3，Atg4LC3-，Atg7(E1)Atg3(E2)(PE)LC3--PE，。LC3-，(Autolysosome),LC3-[30],[31]。，，，。HEK293，Atg3LC3，Atg12Atg12-Atg5[32，33],，Atg7，Atg10LC3[34]。2.3，(ESCRT)GTP(RabS)[35]。：LAMP1、LAMP2、UVRAG()[36，37]。2.4。、。，。Atg22[38]，Atg12Atg15[39]。，Atg1Atg13[40]。，，。，(2)。3.1mTOR/mTOR，(PIKK)11ATG1ATG3ATG4ATG5ATG6ATG7ATG8ATG10ATG12ATG16ULK1hATG3/hAPG3hATG4A/HsATG4A/HsAPG4A/autophagin-2hATG4B/HsATG4B/hAPG4B/autophagin-1hAtg4C/HsAUTL1/autophagin-3hATG4D/autophagin-4hATG5/hAPG5beclin1hATG7/HsGSA7/hAPG7LC3GABARAPmodifierGATE-16ATG8L/APG8LmATG10/mAPG10hATG12/hAPG12mATG3/mAPG3mATG7/mAPG7mATG12/mAPG12ATG16L/APG16L··20144322ExperimentalandLaboratoryMedicine,Apr.2014,Vol.32,No.2。mTOR：mTOR1(mTORC1)，mTOR、raptor(regulatory-associatedproteinofmTOR)、mLST8(mammalianorthologofLST8)、PRAS40(pro-line-richAktsubstrateof40kDa)；mTOR(mTORC2)，mTOR、mLST8、rictor(rapamycininsensitivecompanionofmTOR)、mSIN1(mitogen-activatedproteinkinase-associatedprotein1)。mTORC1、、[41，42]。mTORC2，，mTORC2[43]。mTORC1，、，。3.1.1mTORC1、mTORC1：(1)，mTORC1ULK1，ULK1[44]。，ULK1，，[45]。(2)mTORC14E1(4EBP1)、S6(S6K1)，mTORC14EBP1、S6K1，，[46，47]。，mTORC14EBP1、S6K1[48]。mTORC1：(1)AMPK-mTORC1AMPKTSC1/2，mTORC1，。TSC1/2，TSC1，TSC2mTORC1GTPRheb(Rasho-mologenrichedinbrain)，mTORC1。AMPKRaptor,mTORC1，[49]。(2)I3(ClassPI3K)/B(Akt)/mTORC1ClassPI3KPIP3，PIP31(PDK1)，AKT。AKTTSC1/2，mTORC1,。，PTEN()ClassIPI3K，[50]。(3)Ras/(MEK)/Ras-MEK-ERK，。，ERKTSC1/TSC2，[51]，RasClassIPI3K/AKT。3.1.2mTORC1(1)mTORC1：mTORC1。，AMP/ATP，/11(LKB1)-AMPK，AMPKTSC1/2，mTORC1，[52，53]。(2)mTORC1：，(、)。，，mTORC1，[54]，ClassPI3K/Vps34mTORC1[55]，。(3)mTORC1:mTORC1。IGF1(insulin/insulin-likegrowthfactor)PI3K/Akt/mTORC1[56]。IGF1，PI3K，PIP3，1(PDK1)，AKT，mTORC1[57]。(4)mTORC1:(ROS)，mTORC1。ROSClassIPI3K/AKTmTORC1，ROSAMPKmTORC1，[58]。(5)mTORC1:mTORC1。DNA1(REDD1)2··20144322ExperimentalandLaboratoryMedicine,Apr.2014,Vol.32,No.2，TSC1/TSC2，mTORC1[59]。3.2Beclin-1Beclin-1Atg6/Vps30，、，[60]。Beclin-1BH3(Bcl-2-homology3)、(CCD)(ECD)[61],，。Bcl-2/Bcl-XLBH3，Beclin-1，Beclin-1。，(DAPK)BH3，Beclin-1Bcl-XL，[62]。Beclin-1CCDECDClassPI3K，Beclin1-ClassPI3K-Vps15，[63]。，Barkor(Atg14L)[64]、Ambra1(activatingmoleculeinBeclin-1regulatedautophagy)[65]88(MyD88)。UVRAG()，Vps38，Beclin-1CCD，Beclin-1ClassPI3KClassPI3K，[66]。Bif-1[67](Bax-interactingfactor1)Beclin1Rubion[68]UVRAGBeclin-1，。3.3P53P53，、、。P53，。P53[69，70]。P53：(1)P53sestrin1/2AMPK-mTORC1，mTORC1，[71]。(2)P53DAPK1，Beclin-1,。(3)P53BCL-2(Bad、PUMA、Bax、BNIP3)，Bcl-2/Bcl-xLBeclin-1[72，73]。(4)P53DRAM1()，，，[74，75]。P53，P53，，P53[76]。，P53。，P53P53，P53。3.4，，。：LPS[77]SSRNA[78]Tolllikere-ceptors(TLRs)，；，IL-13，，，TH1[79]TH2[80]。4.1，：(1)，。、，，，。，，[81]。(2)。、。：、，[82]。(3)([83])，，。、。4.2(1)，。，Beclin-1[84]，。，，。，，[85]；，··20144322ExperimentalandLaboratoryMedicine,Apr.2014,Vol.32,No.2，、[86]，，[87]。，，。，、[88]，，，。(2)、。，Atg5，A[89],MHC，EB[90]。(3)、，，Huntington’s[91]、Parkinson’s、Altheimer’s。，，，Danon[92]。，[93]、[94]。，。，，；，，，、、、，。，，，、。[1]LevineB，KlionskyDJ.Developmentbyself-digestion:molecularmechanismsandbiologicalfunctionsofautophagy[J].DevCell，2004,(4):463-477[2]KourtisN,TavernarakisN.Autophagyandcelldeathinmodelor-gansms[J].CellDeathDiffer,2009,16(1):21-39.[3]KlionskyDJ．Autophagy:fromphenomenologytomolecularunder-standinginlessthanadecade.[J]．NatRevMolCellBiol，2007,8(11):931-937.[4]NakatogawaH，SuzukiK，KamadaY，etal．Dynamicsanddiversityinautophagymechanisms:lessonsfromyeast[J]．NatRevMolCellBiol,2009,10(7):458-467．[5]MijaljicaD,PrescottM,DevenishRJ.Autophagyindisease.[J].MethodsMolBiol,2010,648:79-92.[6]ShintaniT,KlionkyDJ.Autophagyinhealthanddisease:adou-ble-edgedsword[J].Science,2004,306(5698):990-995.[7]MizushimaN,OhsumiY,YoshimoriT.Autophagosomeformationinmammaliancells[J].CellStructFunct,2002,27(6):421-429.[8]ToozeSA，YoshimoriT.Theoriginoftheautophagosomalmem-brane[J].NatCellBiol，2010,2(9):831-835.[9]YenWL，ShintaniT，NairU，etal.TheconservedoligomericGolgicomplexisinvolvedindouble-membranevesicleformationduringautophagy[J].JCellBiol，2010,188(1):101-114.[10]AxeEL，WalkerSA，ManifavaM，etal.Autophagosomeformationfrommembranecompartmentsenrichedinphosphatidylinosito