第十一章 非线性药物动力学

1第11章非线性药物动力学Chapter10NonlinearPharmacokinetics丁劲松中南大学药学院药剂学系[e-mail]0731-82650250139748387712一、线形动力学的基本规律△血药浓度与给药剂量成正比；△药时曲线下面积（AUC）与给药剂量成正比；△药物的消除半衰期（t1/2）与给药剂量无关△表观分布容积，清除率与剂量无关……第一节概述3二、非线性动力学现象药物给药剂量（g）给药途径T1/2（h）水杨酸salylicacid0.25iv2.41.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林aspirin1.0oral5.01.3oral6.14苯妥英、水杨酸盐类、阿司匹林、酒精等在体内呈现不同动力学特点，表现为：△血药浓度随剂量的增加不成正比的显著增大；△药时曲线下面积随剂量的增加不成正比的显著增大；△消除半衰期随剂量的增加而延长△表观分布容积与剂量有关△生物利用度与剂量有关非线性药物动力学现象5非线性药物动力学（Nonlinearpharmacokinetics）由于酶的容量限制（capacitylimited)、载体饱和等原因引起药物体内变化偏离线性规律的药物动力学剂量依赖型药物动力学(dose-dependencepharmacokinetics)药物动力学参数的改变都是依赖于剂量的改变，又称为剂量依赖型药物动力学时间依赖型药物动力学(time-dependencepharmacokinetics)药物的剂量不改变，随着用药时间的延长，药物体内过程的变化规律从非线性动力学到线性动力学（或相反）的改变三、非线性药物动力学定义6一、药物吸收过程中非线性药物动力学的形成1.溶解度限制△溶出（溶解）是吸收的前提,胃肠道溶剂（胃液、肠液等）有限△难溶性药物，呈饱和状态，增大剂量，溶解量不会增加△单位剂量的吸收比例下降，生物利用度下降△药物的吸收不能与给药剂量成比例的增加，如灰黄霉素第二节非线性药物动力学的形成7口服不同剂量灰黄霉素，单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降012306121824time（h）concentration/dose（X10-3/L）micronizationfulvicin250mgmicronizationfulvicin500mg8原因：•胃肠道的吸收为主动转运，转运载体的数量有限，其转运能力有限结果：吸收总量/给药剂量的比值下降举例：核黄素(VitB2)，羟氨苄青霉素(amoxycillin)措施：•小剂量重复给药•在餐后服药2.胃肠道吸收的主动转运过程被饱和9单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降0246802.557.510time（h）concentration（mg/L）（按375mg校正）amoxycillin375mgamoxycillin750mgamoxycillin1500mg10剂量增加，药物吸收比例增大，生物利用度提高，在临床中较为常见，如口服尼卡地平剂量（mg）生物利用度（%）1019%2022%3028%4038%口服不同剂量尼卡地平(nicardipine)与生物利用度的关系3.可饱和的胃肠道代谢或肝脏首过代谢11常见有胃肠道或肝脏首过代谢的药物心得舒尼卡地平维拉帕米5-氟尿嘧啶丙氧芬氟菲尼酮水杨酰胺肼苯哒嗪心得安部分青霉素121可饱和的血浆蛋白结合△蛋白结合影响表观分布容积,通常蛋白结合率不变△药物对结合位点逐步占有，结合药物与游离药物比例发生变化△游离药物浓度增加，药物继续向组织分布的可能性增大，表观分布容积增大△如：萘普生(Naproxen)二、药物分布过程的非线性动力学13萘普生AUC随着口服剂量增加而不成比例的增加0100020003000012345Dose（g）AUC（mg.h/L）剂量1g，AUC随着剂量增加成比例增加增加剂量，AUC的增加明显减慢，清除率随剂量增加而加快14药物与组织结合是向相反的方向进行的药物浓度增加，结合位点被饱和，药物在组织附近的浓度增加，向血浆内方向分布的机会增加表观分布容积下降药物有酒精、苯妥英、水杨酸盐2药物与组织结合饱和15药物与蛋白或组织结合的可饱和性是形成原因药物与血浆蛋白结合或组织结合对药物表观分布容积的影响相反无论药物与组织还是血浆蛋白结合，提高剂量时游离药物增加，清除率总是增大，消除加快3.分布过程非线性药物动力学特点16最典型的非线性动力学酶的容量限制引起单一酶催化完成代谢的药物可以用酶促反应动力学方程描述酶促反应动力学方程（Michaelis-Menten米氏方程）：ckcvdtdcmm三、药物代谢过程中的非线性药物动力学17⑴体内的过程不遵循一级动力学过程⑵剂量增加时，药物的半衰期延长⑶平均稳态血药浓度和药时曲线下面积（AUC）不成正比，药物剂量增加，AUC显著增加⑷药物代谢产物的组成比例与剂量有关⑸药物的代谢可能受其它药物的影响1.代谢过程非线性药物动力学的特点18Vm：该过程的最大速度，即药物浓度足够大时该酶促反应的速度，单位为浓度/时间Km：米氏常数，相当于该过程最大速度一半时的药物浓度2.米氏（Michaelis-Menten）方程：ckcvdtdcmm两参数均与酶性质和药物性质密切相关。表示某一特定酶催化某一药物代谢的能力的大小19Ⅰ：当C充分小时，米氏方程可以简化为：Vm和Km均为常数药物在低浓度时，其代谢符合一级动力学过程ckvdtdcmm.3.米氏方程的两个特例20Ⅱ：当C充分大时，米氏方程可以简化为：药物的消除与药物浓度无关，药物符合零级动力学过程mvdtdc21⑴理论上，通过药酶代谢的药物，随浓度增加，代谢规律是从一级动力学到零级动力学的转化过程⑵绝大多数药物，未出现这一变化，是因为药物的浓度远未达到代谢酶的米氏常数，在治疗浓度附近都遵守一级动力学过程⑶药物过量、药物中毒，可能因药物浓度高而使代谢规律发生改变⑷临床药师（医生）不能根据一般规律推算，在抢救过程中注意药物代谢动力学规律是否改变应该指出：22A.苯妥英（phenytoin）△一个代谢型非线性动力学的典型例子△在临床主要用于治疗癫痫△治疗浓度范围（10～20mg/L）窄，无效血药浓度和中毒血药浓度的剂量差别小△药物中毒的症状和癫痫发作症状类似，不容易诊断4.典型药物举例23苯妥英血药浓度与给药剂量之间的关系在治疗浓度范围内，浓度与剂量的变化不成比例关系010203002468每日给药剂量（mg/kg)苯妥英血药浓度（mg/l)24在临床上，BA的微小差异而引起苯妥英药物中毒或癫痫失控•如：一男性病人，其Km和Vm分别为3mg/L和425mg/h。每12小时服用200mg时（生物利用度为85%），稳态血药浓度为12mg/L•如改用另一厂家产品，生物利用度为95%，由米氏方程计算，稳态血药浓度将达到25mg/L，已经超过其最小中毒浓度•在临床中改变药品的生产厂家时，应注意进行血药浓度监测和剂量调整25△通过乙醇脱氢酶和CYP2E1完成代谢，其消除动力学符合单一酶催化的米氏方程△最大代谢速率Vm和米氏常数Km分别为10g/h和100mg/L△乙醇浓度达到200mg/L时表现有明显的药理作用，致死浓度在5000mg/L以上△无论是药理作用浓度还是致死浓度均明显大于其Km值B乙醇（Alcohol）26乙醇代谢速率随浓度增加而增加，一定浓度后，代谢速率达到一常数，接近Vm值，乙醇以10g/h的固定速度代谢0481202000400060008000浓度（mg/L)代谢速率(g/h)代谢速率随浓度增加而增加，最后接近Vm值27醉酒与喝酒速度的关系：△乙醇分布容积约为42L，体内的乙醇浓度达到致死5000mg/L，至少需要200g乙醇△如摄入速率为12g/h，要使体内乙醇蓄积至200g，需要连续饮用100小时△但摄入速率达到60g/h，4小时后即可出现严重酒精中毒△因此，饮酒是否发生醉酒，主要取决于饮酒速度，当乙醇的摄入速度小于最大代谢速度（10g/h）时，无论饮酒多长时间，可能都不会发生醉酒情况28当连续以8g/h的速率连续饮酒达稳态，此时乙醇的消除速率和摄入速率达到平衡。米氏方程可表达如下：Css：稳态乙醇浓度-dc/dt：为药物代谢速率，稳态时代谢速率和摄入速率（R）相等，为8g/hssmssmckcvdtdc不醉的计算依据29乙醇稳态血药浓度Css为：•将Km、Vm和R（8g/h），计算乙醇的稳态浓度为400mg/L，此浓度远没有达到中毒浓度，•从乙醇的药理作用来说，该饮酒速度实际上不会对人体造成伤害RvRkcmmss.30△苯妥英和乙醇几乎所有的消除都是通过单一的饱和代谢途径进行的。是代谢型非线性动力学中的两个极端例子△临床药物更常见的是多途径代谢，一种或两种代谢途径被饱和，可能不会对总消除造成很大的影响△当通过饱和途径代谢的比例超过50%，饱和代谢途径就会对总清除率产生较大影响，使药物代谢表现为非线性动力学的特点，如心得安、茶碱、水杨酸等药物5.代谢过程非线性药物动力学的几点说明31△药物的排泄途径有肾排泄和非肾排泄△肾对药物的排泄，主要由肾小球滤过和肾小管重吸收以及肾的分泌功能来完成△通常，肾小球滤过和肾小管重吸收是被动过程，二者的速率都直接和血药浓度成正比增加△可饱和的主动肾分泌和主动肾小管重吸收是引起药物非线性肾排泄的主要原因四、药物肾排泄过程的非线性药物动力学32主动分泌和/重吸收的两种情况△主动分泌被饱和后，主要经肾分泌排泄的药物的肾清除率下降△肾小管主动重吸收被饱和后，肾清除率则显著增加举例1•双氯青霉素(dicloxacillin)主要通过肾分泌排泄的抗生素，当静脉注射剂量从1g增加至2g时，肾清除率下降约35%，但肾外清除则基本保持不变33举例2维生素C(vitaminC)•剂量增加，AUC不明显增加，稳态血药浓度也不明显增加，与其肾小管主动重吸收有关•维生素C被滤过至肾小管，通过肾小管的重吸收使维生素留在体内，当浓度增加时，主动重吸收过程被饱和，维生素C不能被重吸收而大量经尿排出•血药浓度的增加不随剂量的增加而成比例增加组别维生素C稳态浓度空白对照组（除饮食外不另补充维生素C）90.6（n=6）低剂量组（每天补充维生素C1-3g）15.41（n=11）高剂量组（每天补充维生素C8-12g）19.52.0（n=6）健康成人口服不同剂量维生素C达稳态后的血药浓度34⑴分泌总与滤过相伴随，滤过率不随药物浓度的变化而改变，无重吸收或仅有被动重吸收的药物，无论血药浓度如何变化，总有相同的肾清除率⑵分泌在肾清除中所占的比例是决定药物是否有非线性肾排泄的关键因素。⑶引起药物非线性排泄其它因素：如水杨酸能引起尿pH值的变化，而肾小管对水杨酸的重吸收是pH依赖性的，药物浓度增加时pH下降，重吸收增加，药物的肾排泄减少如茶碱，为利尿性药物，其肾清除率是流量依赖性的，浓度增加时药物的肾清除率增加，但随着用药时间的延长，利尿作用和由此引起的肾清除均下降几点说明：35●指给药剂量不变，随着时间的变化，药物动力学参数发生改变的现象△如茶碱的利尿作用随着用药时间的延长而下降，利尿作用引起的肾清除率的增加也下降△时间的变化：可以是同一天的不同时间段，也可以是病程发展的各个时间段△常见的有以下几种情况五、时间依赖性(timedependence)非线性动力学36异博定(verapamil)：•早上8点AUC最高，中午次之，下午8点最低，主要是因为食物影响药物的吸收，和肝血流量、酶活性及蛋白结合的改变有关氨基糖甙(aminoglycoside)类抗生素•具有肾脏毒性、主要是通过肾脏排泄•用药时间的延长，肾功能下降，药物的清除率下降，血药浓度增加而加重肾毒性自身酶诱导或抑制•如酰胺咪嗪(卡马西平carbamazepine)，多次用药后峰浓度下降，生物利用度随时间降低或清除率随时间增加。•自身诱导的药物在临床用药时达稳态时间较预期的延长，不能根据单剂量用药的数