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一、肺部吸入给药的基础1、肺组织的生理结构与功能呼吸器官由气管、支气管、末端支气管、呼吸性支气管、肺泡小管、肺泡小管、肺泡囊和肺泡组成，人体的肺部约有3-5亿个肺泡，肺泡直径约250um,总面积达到75-140m2。在肺泡毛细血管之间可分为5层：液层（主要为表面活性剂），肺泡上皮，间质组织，毛细血管内皮组织和毛细血管基底膜，总厚度为0.2-1.0um，比一般的粘膜和上皮细胞膜的厚度少了一个数量级。TheFateofInhaledCorticosteroids60-90%Swallowed(reducedbyspacerormouthrinsing)MouthandpharynxGItract10-40%DepositedinlungLungCompleteabsorptionfromthelungSystemicCirculationSystemicsideeffectsLiverOrallybioavailablefractionAbsorptionfromgutFirst-passinactivation2、肺吸入剂的优点肺的主要功能是机体氧气和二氧化碳的交换场所，通过肺泡与肺泡毛细血管间进行气体交换。肺部给药具有吸收表面积大，血流丰富，约为体循环的10%，且绝大部分与肺泡周围的毛细血管密切衔接、能避免肝脏首过效应、酶活性较低、上皮屏障薄和膜透过性高等优点。适合局部给药和全身用药避免胃肠GI反应，首过效应，吸收差相对高的生物利用度低剂量，副反应少无损害，病人依从性好，适合多次用药3、肺部吸入给药的治疗作用气雾剂是指可以在空气中以极微小的液滴或固体粉末悬浮的制剂。适合于肺功能、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）以及囊性纤维化等疾病的治疗，局部浓度高，起效快，全身副作用小。近年来，肺部吸入给药作为一些蛋白质及多肽分子的新的给药途径以达到全身性疾病的治疗，如胰岛素、疫苗、生长激素等的干粉吸入剂都有研究。一些全身作用的小分子药物如抗偏头痛药物、麻醉剂等也有应用。。00.050.10.150.20.250.30.350.40.250.5123456Time(H)inhaledoralsublingualplaceboChangefrombaselineinFEV1in7patientsgivenplacebo,200ugMDIinhaledsulbutamol,oral2mgorsublingual2mgsulbutamol△FEV1(L)0501001502002503003500.5123456Time%TremorInhaledoralsubligualplaceboComparisonoftherapeuticratiousingthreeroutesofadministrationofahypotheticaldrugforequivalenttherapeuticbenefitsIVOralInhaledunitsavailable1005010toexerteffectreachingtargettissue211reachingothertissues98499therapeuticratio1/491/491/9(effectivedrug/drugactingatothertissue)4、吸入给药的缺点和限制(1)感染的可能性：给药器的污染，空气微粒污染(2)气道的剌激性：冷感，高密度颗粒，药物及辅料(3)有效剂量的变异性：不同品牌之间的差异，不同技术、不同给药器，个体内差异，个体间差异(4)局部用药时的全身副作用：药物产生或过量液体的局部炎症，肺脓肿，肺不张(5)适合少数小剂量药物，需要特殊生产设备及给药器5、吸入给药的历史发展1849，雾化吸入给药：香料雾化19世纪末，应用肾上腺提取物治疗哮喘等1899-1910，肾上腺素问世1907，用于扩张支气管1910，出现气雾剂1955，发明定量吸入器(MDI)(byGeorgeMaison)1956，FDA批准产品上市1974/5/2-5首届气雾剂临床治疗研讨会(Sugarloaf)讨论：1、确定非引湿性、稳定的气雾剂的沉积部位2、水蒸汽在COPD治疗中的作用3、气管分泌物的理化性质4、支气管扩张剂的应用5、可的松类激素的应用1980s-1990s,气雾剂迅速发展，多种给药器问世以减少药物在口咽部的损失；干粉吸入剂出现2000，非抛射剂气雾剂的发展和肺部以外疾病的治疗6、有关气雾剂的法规1、压力型定量吸入产品指南：CPMP/QWP/2845/00,16-Nov-20002、干粉吸入剂指南：CPMP/QWP/158/96,24-Jun-19963、MDI和DPI产品指南：化学，生产和质量控制，01-Oct-19984、GMP，USP和EP7、干粉吸入剂（DryPowderInhalers,DPI）的优点无大气污染，无抛射剂的不适感辅料量少，载药量高无自主呼吸与给药器释药协调问题吸入效率高改善药物稳定性制备相对简便二、给药器与制剂组分的相容性FlowRateIndependentElectrical/MechanicalInterfaceMulti-doseDPIsSingle-doseDPIsDoseIndicatorsBreathActuationPressandBreathMDIsNebulizersAqueousNasalPumpSprayNovelFormulationsControlledReleaseNovelFormulationsSpacersNasalMDIsPocketNebulizersSprayForceControlUnitDoseIncreasedEfficiencyInhalationDrugDeliveryContinuousChoosingaPulmonaryDeliverySystem1、吸入剂临床治疗有效性取决于：(1)粉雾在呼吸道传输的距离(2)粉雾在呼吸道沉积的数量2、影响肺吸入给药的因素给药器：雾化效率及雾化状态粉雾剂处方和工艺：粒径、密度、电性等患者呼吸状态：气流速度、峰速时间、吸气体积气管疾病状态3、影响给药器吸入效率的参数吸入系统的递药效率取决于两个关键的性能参数：一是粉雾的发生效率，二是可沉降在呼吸道的微细粒子或雾粒数量。粉雾系统的发生效率E是指有多少药物实际转化为粉雾，与之相反的也就是有多少药物被滞留在装置中。即E=粉雾量/药物总量雾粒或雾滴在呼吸道中的沉降是粒径和密度二者的函数。决定沉积量的相关参数是气流动力学直径daer和粒子密度ρ，前者与球径d有关。daer=dρ1/2MMAD(MeanMassAerodynamicDiameter)气流动力学直径是指具有相同沉降速度的单位密度球体的粒径，动力学径大于5-6μm的雾粒在正常的潮式呼吸中沉降于口咽部，而小于1μm的则被呼出，没有明显沉降。FPF(FineParticleFraction)细粒子分数指能够透过呼吸道并沉降在肺部的粒子的数量GSD(GeometricStandardDerviation)几何粒子大小标准差LowairflowdependencysecuresLowairflowdependencysecurestreatmentforchildren,elderlyandtreatmentforchildren,elderlyandsevereasthmapatientssevereasthmapatients10203040306090Airflowrate(l/min)%FineParticleDoseSpinhalerAeroliserDiskhalerEasyhalerTurbuhalerRef.SteckelandMuller,IntJ.Pharmaceut,154,19-29,1997肺内沉降的粒子的剂量依赖于粉雾发生效率和细粒子分数递药效率DE为这两个参数的函数：DE=E×FPR4、粉雾剂装置的特征装置递药性能评价：药物被转化为粉雾且最终可从喷嘴喷出的量；粒子或雾滴的粒径分布；粉雾发生过程的重现性；装置或雾化过程对药物质量的影响。5、干粉吸入装置的类型ActivePassiveNebulisersCFCNon-CFCMDI’sSingledoseMultidoseDPI’s吸入装置设计的原则是，增加湍流的产生，即在较低的压差可产生较高的湍流流速，使粉末分散及形成粉雾，其效果与装置的结构有关，通常较窄的管道较容易产生湍流。单剂量装置/多剂量装置患者驱动装置（被动装置)：被动装置只需病人的自主呼吸产生分散作用，释药与病人吸气协同较好，但个体差异较大。动力驱动系统（主动装置）：主动装置利用装置动力分散粉末，如机械弹簧或电能等，减少剂量对病人呼吸的依赖。装置复杂，成本较高。BuventolEasyhaler每瓶含200次剂量PulmicortTurbuhaler每瓶含100次剂量BricanylTurbuhaler每瓶含200次剂量DrypowderinhalerFlixotideAccuhaler每瓶含60次剂量SereventAccuhaler每瓶含60次剂量动力型装置的雾化的效果与病人呼吸作用无关，虽然药物在体内的沉降方式及达肺剂量仍与流速有关。但引起的变异程度较小。气雾剂的口咽滤过率ηoral：ηoral=1－[1.1×10－4（Vt－0.2dae2Q0.6）1.4＋1]－1其中Vt是潮吸体积，dae是吸入粒子的气流动力学直径，Q是吸入气体流速。随着dae或Q减小，穿过口咽以及在肺部沉降的可能性增大。dae足够小时，Q变得不重要，ηoral趋于0。三、赋形剂的选择1、对粒径的要求（1）为了使制成的粉末既有良好流动性，便于填充、分装和分散，便于从给药器中吸入呼吸道，需要制备较大的粒子；（2）为了能够形成的足够细小的粒子以透过口咽部及上呼吸道并沉降在肺部，需要制备气流动力学直径在1-6µm之间的细粒子。气雾粒子大小与沉积位置的关系气雾粒子沉积位置粒子大小太大无法进入50μm口.鼻.咽部10-50咽部.气管.支气管3-10細支气管.肺泡管.肺泡0.5-3可能隨呼出气体飘至大气不沉积0.05μm粉雾粒子沉积机理5um：压紧效应，与表面碰撞时沉积1-5um:重力作用沉降3um:扩散，布朗运动PercentimprovementinFEV1followinginhalationofsulbuterolasaerosolwithMMAD3.3um&7.7um0102030405060250mg500mg1000mg2000mg3.3um7.7um%↑FEV1实现目标的方法1)将活性药物的微粉粒子与赋形剂载体大粒子混合。制备流动好和易分装的粉末，在施加适当剪切力时（吸气气流）药物即分离成为合格的可吸入粉末，系统中所用的载体大粒子，通常直径为30-100µm，大部分沉降在口、咽部，只有少量到达肺部。——简单混合方法2)将药物微粉颗粒化并使之成为松散的团块，它流动性好，易于填充及分装，当施以空气剪切力时即可破碎成为可吸入的粉雾。____冷冻干燥法，喷雾干燥法3)较新的方法是制备粒径大但绝对密度低的颗粒。这种颗粒大小可以满足粉末流动及分装的要求，但是由于绝对密度低，在被气流分散时表现出具有适宜的较小的气流动力学直径。____冷冻干燥法，喷雾干燥法氯化钠-rhDNase混合喷雾干燥粉末的分散性质（以FPF表示）与粒子大小的关系氯化钠含量、rhDNase结晶度及其分散性（FPF）的关系（在雾化前rhDNase粉末的初始直径均为2.7-3.3um，跨距1.04-1.63um）细粒子分数（小于7um的气溶胶的重量百分数）结晶度（%）2、吸入用乳糖(1)光滑表面的、四方形、结晶性乳糖，平均粒径约100um，混合部分“细粒子”（10um）以预先占据高能表面，使药物粒子仅能吸附的低能表面，容易在雾化中与乳糖粒子分离。(2)另一种为微粉化到10um左右的乳糖，它可以吸附多量与其大小相近的药物粒子，形成凝聚力微弱的疏松团粒，在气