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药物性肾损伤北京大学第一医院梁雁肾脏对药物的排泄药物及其代谢产物经肾排出包括三个过程：9肾小球滤过：血浆中大多数游离型药物经肾小球滤过。9肾小管主动分泌：部分药物通过由近端肾小管分泌的方式随尿液排泄9肾小管重吸收：经肾小球滤过或肾小管分泌的药物，可通过简单扩散或特殊转运方式不同程度地被肾小管重吸收。肾脏药物及其代谢产物排泄的重要器官。药物经肾排泄率=滤过率＋分泌率－重吸收率肾脏对药物毒性的易感性肾脏是药物排泄的重要器官，由于解剖和生理上的特点，肾脏特别易受到药物毒性作用的损害。肾脏对药物毒性的易感性1、肾脏血流丰富每分钟有25%的心搏血量流经肾脏，而肾脏只占体重的0.4%。肾脏对药物毒性的易感性2、肾脏代谢旺盛，耗氧量大。若药物影响肾脏的血液供应，就会导致肾脏的损害。肾脏对药物毒性的易感性3、肾小球是毛细血管袢，内皮细胞总面积达1.5m2。当药物随血进入肾脏后，可以和肾脏的各级组织接触，抗原抗体易于沉积。肾脏对药物毒性的易感性4、肾小管的浓缩和酸化功能生理状态下，经肾小球滤过的原尿（180L/d），在肾小管和集合管浓缩后（1000-2000ml）排出体外。浓缩功能使滤液中药物的浓度大大提高。若药物有毒性，那么对肾脏的影响会非常大。维持正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中毒是依靠近端和远端肾小管的分泌氢离子作用。肾小管酸化过程中的pH改变，影响某些药物的溶解度，使其在肾内沉积，造成肾小管损害。流行病学 国外住院病人中约2~5%出现药源性急性肾功能不全，ICU达15%。 国内综合医院住院患者中ARF的病因分析：药物所致19~40%易感人群√既往存在肾脏疾病或肾功能不全者√肾血流不足或血流灌注不良者√高龄患者√因复杂或慢性疾病同时联用多种药物者肾脏病变与常见药物种类病变部位临床病变特征常见药物种类肾小管/肾间质急性肾小管坏死(ATN)氨基糖苷类、头孢菌素类、四环素类、两性霉素B、NSAIDs、造影剂、利福平、顺铂、甘露醇急性间质性肾炎（AIN)青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、万古霉素、利福平、喹诺酮类、NSAIDs、ACEI、别嘌呤醇、利尿剂、西咪替丁、苯妥英钠肾小球ANCA相关小血管炎丙基硫氧嘧啶、头孢噻肟膜性肾病青霉胺药物性肾损伤的机制µ肾毒作用µ过敏反应µ血液动力学改变µ肾内梗阻机制——肾毒作用1、直接肾毒作用药物直接损伤肾细胞，与剂量相关性。氨基糖苷类抗生素万古霉素两性霉素B造影剂（尤其是离子型高渗造影剂）中药（马兜铃酸）主要病理改变：急性肾小管坏死机制——肾毒作用2、间接肾毒作用他汀类调脂药所致严重肌溶解，肌红蛋白阻塞和毒性损害肾小管。肌红蛋白是横纹肌内的一种重要成分，分子量18KD，正常情况下，仅有少量肌红蛋白进入血液并与α2-球蛋白结合，被单核吞噬细胞系统代谢。每克横纹肌含肌红蛋白4mg，当肌肉损害严重，肌红蛋白大量释放，血浆浓度超过15mg/L时，超出血浆蛋白的结合能力，肌红蛋白就从肾小球滤出进入肾小管，可引起肾小管堵塞和ARF。主要病理改变：急性肾小管坏死机制——过敏反应1、直接作用药物作为抗原可激活体液免疫，在循环中形成抗原抗体复合物并在肾小管基底膜沉积。药物作为半抗原与肾小管基底膜蛋白相结合后形成全抗原，在原为形成免疫复合物。病理改变：急性过敏性间质性肾炎免疫复合物进一步激活补体及其他免疫分子而引起肾小管间质性肾炎。2、间接作用U某些药物（如青霉素）可致过敏性休克，使肾脏血流灌注下降而出现严重肾小管损伤，甚至急性肾小管坏死。U某些药物（如葛根素）可引起严重溶血，大量血红蛋白阻塞及损伤肾小管，从而诱发急性肾小管坏死。机制——血液动力学改变U某些药物（如利尿剂、脱水药）应用不当导致循环血容量减少，因全身的血流动力学异常进而引起肾血流量下降。U有些药物可使肾小球入球小动脉收缩（NSAID)，或对入球小动脉与出球小动脉的血管活性作用不一致（ACEI)，引起肾脏局部的血流动力学障碍，导致肾小球处于血流低灌注状态，进而发生组织缺血缺氧性损伤。NSAID引起入球小动脉收缩肾小球内压下降肾小球滤过率下降ACEI导致出球小动脉扩张肾小球内压下降肾小球滤过率下降机制——肾内梗阻1、药物或其代谢产物导致梗阻磺胺类阿昔洛韦更昔洛韦茚地那韦在肾小管形成结晶，阻塞及损伤肾小管，致ARF。阿昔洛韦致肾损害国家药物不良反应信息通报2006年11期2009年19期1988年至2008年11月国家药品不良反应中心共收到阿昔洛韦所致不良反应5358例，其中肾损害141例（ARF63例）典型病例患者，男性，49岁，因带状疱疹，给予阿昔洛韦1.0g加入500ml生理盐水静脉滴注，约1小时左右，患者无不适感觉。后外用阿昔洛韦软膏3日，发现未见好转，再次到诊所静脉滴注阿昔洛韦，给药剂量同前，在用药四分之三（约半小时左右），患者自觉腰酸，腰痛，但能忍受，继续将余下的药液滴完，整个用药时间不到40分钟。其后5、6个小时出现腹胀、无尿、腰痛。当时查血Scr257μmol/L，尿蛋白（＋＋）。遂急诊转入上级医院，复查肾功能Scr已上升559μmol/L，腹部B超未见异常，血压153/96mmHg。肾区无扣痛，双下肢无浮肿，无恶心、呕吐、发热、头痛等其他不适症状。后经输液、碱化尿液处理，小便量渐增多，Scr下降到404μmol/L。阿昔洛韦主要由肾脏排泄，其原形的62%～91%经肾小管分泌排出。在尿中的可溶性低，在生理pH下昀大溶度为2.5mg/ml，因此在一次性大剂量静脉用药(剂量过高，速度过快)或因容量不足导致尿量减少的情况下，阿昔洛韦易在肾小管形成结晶并引起堵阻，进而导致肾内梗阻性ARF。2、药物体内作用产物导致梗阻应用抗肿瘤药物对白血病或实体肿瘤进行化疗时，大量肿瘤细胞坏死，核内的嘌呤释放被代谢生成尿酸，大量尿酸经肾排泄时阻塞肾小管，诱发ARF。机制——肾内梗阻;一种药物也可导致不同的肾脏病理类型;不同药物可导致相同的肾脏病理改变药物性肾损伤举例——非甾体抗炎药1、肾前性ARF(血液动力学改变)机制：肾小动脉收缩致肾脏灌注不足血容量不足2、急性间质性肾炎（过敏反应）3、肾病综合征4、慢性间质性肾炎（镇痛药肾病）累积量1~2kg（约服药6~8年）1、用药前详细询问患者过敏史。2、治疗前应评估肾功能。3、严格掌握药品的适应症，尽量避免多药并用。4、老年人及患有肾脏病者，注意减少用药剂量并尽可能避免应用肾毒性药物。5、治疗过程中应注意监测肾功能。如何预防药物性肾损伤谢谢！