核苷类药物知识

1核苷类药物知识核苷类药物的综述，免费下载的，大家给好评吧！O(∩_∩)O~1.前言核苷和脱氧核苷是由核苷碱基分别和核糖或脱氧核糖以苷键形式而构成的，它们是组成核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)的基本元件，是遗传基因的基础。核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物质，可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大的疾病方面起到极其重要的作用，国外已经研究开发出系列化药物并商品化，国内研究与开发较晚，发展前景非常广阔。1.1核苷类药物的合成与生产从20世纪40年代末期，国外就开始核苷及其系列药物的合成与开发。目前世界排名前25位制药大公司都有自己的核苷衍生物生产或加工厂，并且均有持有专利的核苷类药物上市，并且从20世纪90年代起投入巨资用于基因药物的研究。据国外有关资料预计，2003年基因药物的市场价值将超过30亿美元。在亚洲，日本是最早开发核苷类药物和基因药物的国家，如武田、住友、味之素等公司均有相关的中间体开发机构和生产基地。另外韩国、印度在20世纪90年代初开始投入这类产品的开发与生产。中国在核苷及其衍生物方面的开发研究与生产始于20世纪90年代末期，但是核苷及其中间体品种少，部分原料依赖进口，与目前快速发展的生命科学及相关药物研究不相适应。1.2核苷类药物的应用核苷与脱氧核苷系列化合物主要用于医药领域，用途广泛，而且新产品层出不穷，应用范围不断扩大。（一）抗病毒药物。核苷类抗病毒药物品种繁多，结构多样，主要以破坏病毒转录，干扰或终止病毒核酸的合成为目的，用于抗疱疹病毒、HIV、HBV、以及流感和呼吸系统病毒等DNA和RNA病毒。目前在这方面应用最多，而且新出现的药物主要集中于治疗上述疾病。（二）抗肿瘤药物。目前用于临床和正在研究的核苷类抗肿瘤药物有数十种，它们的主要作用是干扰肿瘤的DNA合成，或者影响核酸的转录过程，抑制蛋白质的合成，从而达到治疗肿瘤的效果。（三）抗真菌类药物。具有这方面作用的核苷类化合物已经有多种用于临床应用，其中有部分产品对多种真菌具有抑制作用，而且对哺乳动物几乎无毒性。（四）抗抑郁药物。核苷类药物可以用于治疗神经系统疾病，有非常强的抗抑郁作用，有的药物同时可以用作治疗关节疾病的镇痛剂，对脑血管功能障碍也有效。（五）其它方面。核苷及其核苷酸系列化合物，有的可以作为高效食用增鲜剂；一些寡核苷酸不仅可以用于基因疗法，还可以用作案件侦破、考古以及作为DNA计算机的元件等。核苷类药物是通过基因疗法（基因治疗）来发挥作用。基因治疗是将特定的遗传物质（核苷酸的片段）转入患者特定的细胞内，以达到顶防和改变疾病状态的目的。基因疗法给许多其他治疗方法无法治愈的疾病患者带来福音，而且发展迅速。为了防止体内的酶对治疗基因片段的破坏与降解，研究人员不断发明和完善对核苷酸片段的保护与修饰，以期取得理想的效果。1998年美国ISIS制药公司上市了全球第一个基因药物：VitraveneTM，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。目前世界上已有近百种基因药物处于临床研究阶段，预计5年内将有十多种基因药物上市，将给许多难以治愈的疾病带来曙光。1.3核苷类药物的发展方向核苷系列药物的重要性是勿容置疑的，而且中国与国外差距很大，今后要加快核苷及其衍生物的开发与生产。由于天然核苷的多样性，为了防止体内酶对各种特定的核苷酸片段的降解，需要在核苷或核苷酸的不同部位引入保护基或进行结构修饰；而且为了治疗不同的疾病或者抵抗与防止病毒与肿瘤细胞的抗药性，发展特殊结构的核苷类药物，就必须对核昔碱基、核苷酸、核糖、核苷键构型等多方面进行改造、变换，开发出多种千变万化的适应治疗多种疾病的核苷类药物。为了促使中国核苷类药物及其中间体的快速2发展，我们应首先在以下一些方面率先进行研究与开发，尽快实现拥有自己特色的产品系列，今后的研究与开发的主要方向如下：核苷碱基：碱基为芳香氮杂环化合物，主要是嘧啶、嘌呤以及其他的五元、六元等氮杂环化合物和它们的修饰性衍生物。由于核酸中存在大量稀有核苷，该类化合物开发前景与空间巨大，而且中国在嘧啶和嘌呤合成研究与生产方面具有一定基础，因此国内应重点开发该类化合物，并不断寻求清洁合成工艺，降低生产成本。核糖类化合物：核糖类包括呋喃核糖和其他各种修饰与保护的衍生物和立体异构体、开环糖类以及其他碳环化合物，品种众多。目前中国开发生产较少，可以利用丰富的农产品资源和生物发酵技术开发该类产品。保护试剂：在各种类型的核苷合成中需要大量的各类保护试剂的帮助。这些试剂品种繁多，有的合成简单，有的比较复杂，其中主要试剂包括：核酸碱系中的羟基、氨基等保护试剂；糖基的保护试剂；修饰磷酸的保护试剂等等。目前国内能够生产比较简单的保护试剂，而在比较复杂的核酸类保护试剂开发方面较为薄弱。目前应加快上述一些化合物的开发研究，尽快促进产业化进程，有了这些产品的成功生产与应用，将给我国核苷类药物的研制与生产提供可靠的物质基础。2.核苷类药物一览2.1核苷类抗病毒药物抗病毒药物的问世比抗生素晚15~20年，但其发展速度却远远落后于抗生素。自从1977年阿昔洛韦问世后，抗病毒药物市场才真正起步。随着AIDS和病毒性肝炎等疾病在全球迅速蔓延，对治疗药物的需求急剧增加，促进了新药的研制及销售市场的迅速发展。尽管如此，目前上市的抗病毒药物只有20余种，仅为抗感染药物的十四分之一左右。近年来，抗病毒类药物逐步发展，现已成为国内外医药市场上令人瞩目的活跃品种之一，抗病毒药物在世界抗感染药物市场中仅次于抗生素，位列第二，其销量连年猛增。据不完全统计，1996年抗病毒药物在世界七大主要药物市场（美、英、法、德、意、西班牙和日本）的销售总额为32.2亿美元，到2000年为71亿美元，预计2008年将超过110亿美元。早期临床上应用的核苷类抗病毒药物主要有碘苷、利巴韦林、阿昔洛韦等，20世纪80年代开始，由于HIV的出现，核苷类药物被广泛应用于抗HIV的治疗，随着研究的不断深入，发现绝大多数L-型的核苷类药物同样具有抗HBV作用，并逐步将其开发为抗HBV药物。本节对目前已上市或正处于临床开发阶段的核苷类抗病毒药物进行综述。2.1.1核苷类抗HIV药物艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（acquiredinununodeficiencysyndrome，AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（humaninununodificiencyvirus，HIV）感染人类免疫系统所致。HIV对辅助T淋巴细胞（T-helperlymphocyte，T4或CD4）有选择趋向性，同时也能感染单核细胞、巨噬细胞及中枢神经系统细胞。进入细胞后，HIV利用逆转录酶将病毒RNA逆转录为DNA，随后在整合酶作用下，整合到宿主细胞的染色体中，从而成为人体细胞基因的一部分，和细胞一起繁殖。由于HIV可以在人体细胞内潜伏，其一旦繁殖，会导致病人CD4细胞严重伤亡，进而诱发一系列相关疾病。当前，抗艾滋病病毒（HIV）药物研究不断翻新，一些新的抗HIV药物相继问世。截至2005年11月，共有26个抗HIV药物被美国食品药品管理局（FDA）批准投入市场，其中约1/3为核苷类药物。相关研究表明，已有的抗HIV药物只能降低HIV感染者体内的病毒载量，而不能根治艾滋病，所以开发新型抗HIV化学药物仍然任重道远。已有的研究表明，HIV入侵细胞可大致分为5个阶段：第一阶段，HIV外膜的糖蛋白gp120特异性地3与T淋巴细胞表面的CD4分子结合，并与辅助受体（CCR5，CXCR4等）结合，介导HIV外膜与靶细胞发生融合，将HIV病毒核心颗粒释放进入靶细胞。第二阶段，HIV进入细胞后，病毒的反转录酶以病毒RNA为模板，反向转录成双链病毒DNA。第三阶段，部分合成的双链DNA以核酸-蛋白复合体的形式转运到细胞核内，通过病毒的整合酶与宿主细胞DNA整合。第四阶段，病毒DNA在宿主细胞内转录成mRNA，并经过剪接、翻译，合成病毒所需的结构蛋白。第五阶段，已合成的蛋白与病毒在细胞膜上重新装配形成新的病毒颗粒，通过芽生从细胞中释放。依据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计抗HIV化学药物的思路就得以明晰，可以划分为针对HIV的五类抑制剂：进入宿主细胞抑制剂，逆转录酶抑制剂，整合酶抑制剂，蛋白酶抑制剂（PIs）和装配及释放抑制剂。而核苷类药物多为逆转录酶抑制剂。2.1.1.1齐多夫定（Zidovudine,AZT,叠氮胸苷）AZT是临床上第一个获准治疗HIV感染及AIDS的嘧啶核苷类化合物，并且是唯一被美国FDA批准用于预防HIV-1母婴传播的药物。本品在细胞内通过被相应激酶逐步磷酸化成活性胸苷三磷酸而起作用，为HIV逆转录酶的竞争性抑制剂；其口服常用剂量为200mg(tid)，口服生物利用度为65％，可透过血脑屏障，是双脱氧核苷类中最易进入脑脊液的药物；其血浆半衰期为3~4h，主要在肝内被葡萄糖醛酸化，由尿排出。OHNNOON3HOTitle:ZidovudineCASRegistryNumber:30516-87-1CASName:3-Azido-3-deoxythymidineAdditionalNames:azidothymidine;AZTManufacturers'Codes:BW-A509UTrademarks:Retrovir(GlaxoWellcome)MolecularFormula:C10H13N5O4MolecularWeight:267.24.PercentComposition:C44.94%,H4.90%,N26.21%,O23.95%LiteratureReferences:Pyrimidinenucleosideanalog;reversetranscriptaseinhibitor.Prepn:J.P.Horwitzetal.,J.Org.Chem.29,2076(1964);R.P.Glinskietal.,ibid.38,4299(1973).Seealso:J.L.Rideoutetal.,US4724232(1988toBurroughsWellcome).Totalsynthesis:C.K.Chuetal.,TetrahedronLetters29,5349(1988).Invitroantiviralandantitumoractivity:E.DeClercqetal.,Biochem.Pharmacol.29,1849(1980);vsHIV-1virus:H.Mitsuyaetal.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA82,7096(1985).Clinicalpharmacokinetics:R.W.Kleckeretal.,Clin.Pharmacol.Ther.41,407(1987).Toxicologystudies:K.M.Ayers,Am.J.Med.85,Suppl.2A,186(1988).Comprehensivedescription:M.L.Sethi,Anal.ProfilesDrugSubs.20,729-765(1991).Reviewofclinicalexperience:G.X.McLeod,S.M.Hammer,Ann.Int.Med.117,487-501(1992);inpreventionofperinatalHIVtransmission:R.Sperling,Infect.Dis.Obstet.Gynecol.6,197-203(1998).Properties:Needlesfrompetrether,mp106-112?(Horwitz).Alsoreportedascrystalsfromwater,mp120-122?(Glinski).[]D25+99?(c=0.5inwater).Solyinwater(25°C):25mg/ml.uvmax(water):266.5nm(11650).LD50inmale,femalemice,male,femalerats(mg/kg):3568,3062,3084,3683