丙型肝炎的治疗进展

丙型肝炎的治疗进展丙型肝炎治疗的演化过程HCV基因组的阐明联合利巴韦林后，疗效提高Peg-IFNα联合利巴韦林已成为治疗丙肝的金标准普通IFN治疗24/48周–每周3次–疗效欠佳Peg-IFN–每周1次–疗效更佳19892006丙型肝炎治疗的研究进展SVR(%)6134361010203040506070干扰素24周1998年1干扰素48周1998年1干扰素+利巴韦林1998年1,2派罗欣®+利巴韦林2002年3,4派罗欣®+利巴韦林2006年580731.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.4.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.5.DiagoM,etal.41stEASL2006;Abstract567干扰素联合利巴韦林利巴韦林联合派罗欣®2004年中国《丙型肝炎防治指南》`抗病毒的目的：是清除或长期抑制体内的HCV，以改善和减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。`抗病毒的适应症：只有确诊为血请HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。《丙型肝炎防治指南》的治疗方案`抗病毒治疗有效药物：IFNα、复合IFN、聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFNα）`最有效的抗病毒方案：PEG-IFNα+RBVPEG-IFNα—2a（180μg）qW或PEG-IFNα—2b（1.5μg/kg）qWRBV800-1200mg/dPOPEG-IFNα+RBV联合治疗48W，持续病毒应答率(SVR)可达54-56%注：《中国丙型肝炎防治指南》推荐的治疗方案，仍然是目前标准的治疗方案。个体化治疗方案提出的前提`以往的长效干扰素研究的疗程通常只有48周`之前还没有循证医学的证据可以向病人推荐个体化的疗程和利巴韦林的治疗剂量`之前没有前瞻性的研究以评价不同的利巴韦林剂量对疗效和安全性的影响HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346个体化治疗——RGT策略个体化治疗的(RGT)策略：是根据病毒学应答,指导用药方案，调整最适合的疗程、更合理的剂量,以及使用新化合物，以取得更佳疗效。个体化治疗的目的：就是追求最优治疗结果。不同治疗阶段的病毒学反应预测指标病毒学反应指标时间HCVRNA反应快速病毒学应答(RVR)4W不可检测(50IU/ml)早期病毒学应答(EVR)完全应答(CEPR)12W不可检测(50IU/ml)未获得应答(Non-EVR)部分应答(PEPR)12W仍可检测，但相比基线下降2.0log12W仍可检测，但相比基线下降2.0log缓慢病毒学应答24W不可检测(50IU/ml)持续病毒学应答(SVR)：治疗结束至少随访24周，HCVRNA不可检测(50IU/ml)病毒学应答越快，越容易取得SVR020406080100SVR4周HCV-RNA(-)12周HCV-RNA(-)12周HCV-RNA(+)2.0log24周HCV-RNA(-)24周HCV-RNA(+)91%60%48%43%2%FerenciP,etal.JHepatol.2005;43(3):425-433.个体化治疗研究设计之一研究周数09672482460841236随访PEGASYS®180μg/wk+COPEGUS®800mg/dayPEGASYS®180μg/wk+COPEGUS®800mg/day随访随机化n=455BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086多中心，随机化，开放的平行研究对没有达到SVR或EVR的病人，延长程序至72周，增加了SVR率SVR(%)RVR84%77%80%76%44%49%0102030405060708090100EVRNoRVR17%29%NoEVR48weeks72weeksBergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086p=0.040n=5135130119179190100106派罗欣180μg/wk联合利巴韦林800mg/dayn=1241224752对慢速反应的患者，延长疗程至72周，可降低复发率Relapse(%)010203040506070809010037%23%64%40%BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086p=0.021p=0.016NoEVRNoRVR48weeks72weeks但在24周时，有病毒学反应派罗欣180μg/wk联合利巴韦林800mg/day个体化治疗研究结论之一`对没有达到RVR和ERV的病人，延长疗程（治疗72周）可以提高SVR率。`对慢速应答的病人，延长疗程（治疗72周）可降低复发率。`抗病毒疗程的长短，取决于病毒学应答出现的早晚。`SVR率的高低，取决于RVR、EVR。所有病人在治疗结束后随访24周总共1284例患者接受了派罗欣联合利巴韦林治疗个体化治疗试验设计之二PEGASYS®180mgscqwplusCOPEGUS®800mgqd,24周PEGASYS®180mgscqwplusCOPEGUS®1000–1200mgqd,24周PEGASYS®180mgscqwplusCOPEGUS®1000–1200mgqd,48周PEGASYS®180mgscqwplusCOPEGUS®800mgqd,48周A:B:D:C:HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346因1型患者，无论基线病毒载量如何，48周疗程优于24周41%16%55%36%低病毒载量52%65%26%47%高病毒载量n=51716085派罗欣180微克联合利巴韦林HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:34624-LDA组24-SDB组48-LDC组48-SDD组0204060SVR(%)801005047190186LD=利巴韦林800mg/daySD=利巴韦林1000–1200mg/day基因2/3型患者，24周治疗已经足够84%79%81%80%n=96144991530204060HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346SVR(%)80100派罗欣180微克联合利巴韦林LD=利巴韦林800mg/daySD=利巴韦林1000–1200mg/day24-LDA组24-SDB组48-LDC组48-SDD组个体化治疗研究结论之二`基因1型病人中，派罗欣联合标准剂量利巴韦林(1000–1200mg/day)，48周优于24周。`在基因2/3型病人中，派罗欣联合低剂量利巴韦(800mg/day)，24周已经足够。基因型干扰素RBV剂量（mg/d）疗程1PEG-IFN1000－120048周2/3PEG-IFN80024周`抗病毒疗程的长短、利巴韦林剂量的大小，取决于病毒基因型。难治性丙型肝炎的治疗一些影响应答率的因素宿主因素：•种族•年龄•性别•纤维化•体重•胰岛素抵抗•激素•合并其他疾病治疗•顺应性差•付作用•治疗方案不当病毒因素：•基因型•病毒载量治疗失败的原因对难治性病人的治疗方案——高强度治疗难治性病人：`G1:基因1型`HVL:高病毒载量≧400000IU/ml`体重＞85Kg对难治性病人的治疗方案——高强度治疗`高剂量的派罗欣（270μg/wk或360μg/wk）`高剂量的利巴韦林（高达1600mg/day）筛选7248对基因1型、HVL探索性研究设计周数024PEGASYS®180μg/wk+COPEGUS®1200mg/dayFollow-upPEGASYS®180μg/wk+COPEGUS®1600mg/dayFollow-upPEGASYS®270μg/wk+COPEGUS®1200mg/dayFollow-upPEGASYS®270μg/wk+COPEGUS®1600mg/dayFollow-upABCD46%28%38%57%32%53%55%36%51%55%47%48%0%10%20%30%40%50%60%70%80%Week12Week４８Week72Pegasys180ug+Copegus1200mgPegasys180ug+Copegus1600mgPegasys270ug+Copegus1200mgPegasys270ug+Copegus1600mg高剂量PEG-IFNα+高剂量RBV可提高难治患者(基因1型/高病毒载量/85kg)的SVR%PatientswithVR%PatientswithVRITT;ITT;丢失丢失==失败失败ArmA(n=46)ArmA(n=46)ArmB,C,&D(n=47)ArmB,C,&D(n=47)Friedetal.AASLD2006Friedetal.AASLD2006PEGASYS®180μg/wk随访研究周数0482412366072随访270μg+COPEGUS®1000–1200mg/day+COPEGUS®1000–1200mg/day随访360μg+COPEGUS®1000–1200mg/dayPEGASYS®180μg/wk西班牙高剂量诱导试验－－对普通干扰素无应答者使用派罗欣联合治疗DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72随机化PEGASYS®180μg/wkSVR率随着派罗欣的剂量的增加而增加*EVR:12周时HCVRNA50IU/mL**SVR:治疗结束后HCVRNA50IU/mL38%30%18%SVR**PEGASYS®180μg/week+COPEGUS®(n=28)PEGASYS®270μg/week+COPEGUS®(n=20)PEGASYS®360μg/week+COPEGUS®(n=24)46%35%21%05101520253035404550Virologicalresponse(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522对无应答者使用派罗欣联合利巴韦林对难治性丙型肝炎治疗实验的结论`高剂量PEG-IFNα联合高剂量的RBV,能提高难治性丙型肝炎（G1、HVL、＞85Kg）的SRV。`对普通IFNα治疗无应答者，使用PGE-IFNα+RBV联合治疗，SRV随PEG-IFNα剂量的增加而提高。`延长疗程或更高剂量，可进一步提高疗效。ALT“正常”慢性丙肝的治疗ALT“正常”慢性丙肝患者存在肝脏损害`46％的慢性丙肝患者ALT正常1`80%以上的ALT“正常”患者有不同程度的肝脏损伤，19％的患者出现F2–F3的肝纤维化2`约10％的患者出现桥接纤维化或是肝硬化3`和健康对照组相比，ALT即使“正常”的慢性丙肝患者生活质量也受到严重影响4,51.Albertietal.AnnInternMed.2002.2.Puotietal.JHepatol.2002.3.AASLD2004.4.Fosteretal.Hepatology1998.5.Zeuzemetal.AASLD2003.桥状纤维化6%肝硬化6%轻微39%无纤维化23%汇管区炎症26%对ALT正常慢性丙肝是否治疗的看法《中国丙型肝炎防治指南》2004年3月`对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCVRNA阳性，也可进行治疗。AASLD2004年4月`普通干扰素联合利巴韦林治疗ALT“正常”慢性丙肝的SVR和ALT升高患者的SVR相似。`研究未证实干扰素单药治疗会导致ALT爆发性升高。派罗欣＋利巴韦林治疗24周A组(N=212)派罗欣＋利巴韦林治疗48周B组(N=210)SVRRates:AvsC:P001;BvsC:P001;BvsA:P001治疗结束时应答率100806040