丙戊酸钠的合成路线设计

丙戊酸钠的合成路线设计及工艺流程图第四组1130613张枝1130614胡成成1130615阮小玲一、丙戊酸钠的简介1、基本简介OO-Na+英文名：SodiumValproate别名：二丙二乙酸钠化学名：2-丙基戊酸钠分子式：C8H15NaO2分子量：166.20类别：抗癫痫药性状：本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。2、功能与主治本药为原发性大发作和失神小发作的首选药，对部分性发作（简单部分性和复杂部分性及部分性发作继发大发作）疗效不佳。对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定疗效，对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。对难治性癫痫可以试用。本药除用于抗癫痫外，还可用于治疗热性惊厥、运动障碍、舞蹈症、卟啉症、精神分裂症、带状疱疹引发的疼痛、肾上腺功能紊乱，以及预防酒精戒断综合征。3、适应症主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。4、不良反应（1）.常见不良反应表现为腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛、可引起月经周期改变。（2）.较少见短暂的脱发、便秘、倦睡、眩晕、疲乏、头痛、共济失调、轻微震颤、异常兴奋、不安和烦躁。（3）.长期服用偶见胰腺炎及急性肝坏死。（4）.可使血小板减少引起紫癜、出血和出血时间延长，应定期检查血相。（5）.对肝功能有损害，引起血清碱性磷脂酶和氨基转移酶升高，服用2个月要检查肝功能。(6).偶有过敏。(7).偶有听力下降和可逆性听力损坏5、禁忌症分子式：有药源性黄疸个人史或家族史者、有肝病或明显肝功能损害者禁用。有血液病，肝病史，肾功能损害，器质性脑病时慎用。6、注意事项(1).用药期间避免饮酒，饮酒可加重镇静作用；（2）.停药应逐渐减量以防再次出现发作；取代其他抗惊厥药物时，本品应逐渐增加用量，而被取代药应逐渐减少用量；（3）.外科系手术或其他急症治疗时应考虑可能遇到的时间延长，或中枢神经抑制药作用的增强。（4）.用药前和用药期间应定期作全血细胞（包括血小板）计数、肝肾功能检查。（5）.对诊断的干扰，尿酮试验可出现假阳性，甲状腺功能试验可能受影响；（6）.可使乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶轻度升高并提示无症状性肝脏中毒。血清胆红素可能升高提示潜在的严重肝脏中毒。7、药物相互作用（1）饮酒可加重镇静作用。（2）全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸合用，前者的临床效应可更明显。（3）与抗凝药如华法林或肝素等，以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。（4）与阿司匹林或双嘧达莫合用，可由于减少血小板凝聚而延长出血时间。（5）与苯巴比妥类合用，后者的代谢减慢，血药浓度上升，因而增加镇静作用而导致嗜睡。（6）与扑米酮合用，也可引起血药浓度升高，导致中毒，必要时需减少扑米酮的用量。（7）与氯硝西泮合用防止失神发作时，曾有报道少数病例反而诱发失神状态。（8）与苯妥英合用时，因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变，由于苯妥英浓度变化较大，需经常测定。但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定。（9）与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。（10）与对肝脏有毒性的药物合用时，有潜在肝脏中毒的危险。有肝病史者长期应用须经常检查肝功能。（11）与氟哌啶醇、洛沙平（loxapine）、马普替林(maprotiline)、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制，降低惊厥阈和丙戊酸的效应，须及时调整用量以控制发作。二、合成路线1、以乙酰乙酸甲酯为原料以乙酰乙酸酯为原料,在碳酸钾、离子交换树脂或相转移催化条件下与烯丙基氯或溴丙烷缩合,再以醇钠脱乙酰基、水解、氢化、成盐等反应制得丙戊酸钠。合成路线如下：CH3COCH2CO2CH3CH3CH2CH2BrPTC/K2CO3CH3COCCH2CH2CH3CO2CH3CH2CH2CH3CH3ONaH2OHCl(CH3CH2CH2)2CHCO2HNaOH(CH3CH2CH2)2CHO2Na因丙二酸酯及氰基乙酸酯的价格较高,故生产成本较大;而为原料,碳酸钾为缩合剂,TEBA或TBAB为催化剂,与溴丙烷缩合得二丙基乙酰乙酸酯,再以醇钠脱去乙酰基,再水解、精制、成盐而制得符合《中国药典》要求的丙戊酸钠,总收率63.1%以上。评价：（1）原料价格较便宜（2）用相转移催化剂一定程度上缩短了反应时间，（3）收率达到63%左右（4）操作复杂2、以丙二酸甲酯为原料OCH3OOH3COBrCH2CH2CH3CH30Na/CH3OHH3COOCH3OONaOHRefluning盐酸HOONaOO第一步缩合反应中，滴加溴丙烷过程中，由于该反应为放热反应，应严格控制反应温度，并控制工艺反应时间，否则易有丙基单取代产物生成;尽管采用精馏工艺，但精馏产物中仍混有原料溴丙烷副产物单取代产物等，故第二步丙戊酸合成过程中，采用极性适中的甲苯为萃取溶剂能有效的去除残留的原料溴丙烷及溴代副产物，并去除溴素所带颜色，保证了成品的色泽。丙戊酸钠制备过程中，先调节料液PH值至8左右，再次用甲苯萃取除杂，最后用盐酸调PH值至2左右，该过程能进一步去除杂质，特别是有色杂质，避免了用重结晶方法提纯产品，简化了生产工艺，保证了产品质量。评价：1)采用该工艺生产丙戊酸钠，以丙二酸二甲酯为原料，较其他原料价格便宜，大大降低了生产成本；2)缩合产物采用精馏工艺，解决了该中间体杂质过多，纯度不高，的问题，纯度可达92%；3)采用甲苯双重萃取去除有色溴化物方法，保证了产品的色泽质量；4)以PEG-400为催化剂，大大缩短了反应时间，降低了生产成本；5）收率达78%。3、总结丙戊酸钠有多种合成方法，但常见的有以乙酰乙酸酯为原料和以丙二酸甲酯为原料合成。两种方法都是目前广泛被采取的生产途径，但相比较而言，后者的优势明显好于前者。通过对两种合成工艺的认识和对比，在相同的催化条件下，以丙二酸甲酯为原料的合成方法生产的产率明显更高；且后者生产过程中采用精馏工艺，所以产品的杂质少，纯度好于前者。在产品外观上，后者也能更好的保证产品的色泽和质量；以乙酰乙酸酯为原料的生产过程的反应条件和操作步骤比后者要复杂，从经济方面考虑也是后者更符合生产标准。所以综合来NaOH看，以丙二酸甲酯为原料合成的方法更好。三、工艺流程图丙二酸二甲酯溴丙烷PEG-400甲醇钠调PH2.7搅拌，静止油层搅拌加热回流冷却至室温氢氧化钠加水乙醇甲苯提取至甲苯层无色静止洗涤减压蒸馏缩合升温回流精馏降温加水分层蒸乙醇加水搅拌精馏维持180℃30min丙戊酸NaOH调PH8.0加甲苯升温回流搅拌30%NaOH调PH7.5降温28℃静止3h升温蒸甲苯过滤干燥烘干丙戊酸钠