由对哮喘的认知谈对疾病的治疗

由对哮喘的认知谈对疾病的治疗西京医院吴昌归教授内容一、中国哮喘防治现状及对策二、哮喘发病学和治疗学的新观念三、舒利迭的作用机制中国哮喘防治现状及对策--AIRIAP调查结果AsthmaInsight&RealityInAsiaPacificGSK赞助的一项有关亚太地区哮喘管理现状的研究由独立的市场调查公司ISIS公司进行亚太地区包括：中国大陆、香港、台北、韩国、马来西亚、菲律宾、新加坡、越南8个国家和地区目的：更好地了解哮喘患者的实际情况中国北京，上海，广州参加调查电话访问了26999户家庭，对405户哮喘病人家庭进行面谈GINA治疗纲领亚太地区哮喘现状研究结果不影响睡眠高达27%的哮喘患者至少每周有一次影响睡眠不因病耽误学习或工作去年(22%)的成年患者误工，49％的儿童患者耽误了学习无需(或很少需要)医院急诊或住院33%的患者于去年在医院接受急诊其中15%的患者在去年住院维持正常活动水平在过去的四周中，大约十分之七(68%)的患者在进行体力活动时有过哮喘症状其中45%的患者感到哮喘限制了他们的活动肺功能正常或接近正常42%以上的患者从未进行过肺功能测试84%的患者不知道气道炎症可以通过使用吸入糖皮质激素治疗或控制炎症或症状是否可以治疗84%16%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%ChinaOnlysymptomstreatableConditiontreatableN/A哮喘中使用吸入糖皮质激素（ICS）的使用现状报告6%9%0%2%4%6%8%10%AIRIAPTotalChinaCurrentuser关键发现我国哮喘患者对自身病情的认知与他们实际的症状尚有较大的距离，换言之，患者低估了他们的实际症状预防性治疗是哮喘防治的关键所在，而吸入皮质激素是最有效的预防性治疗手段中国哮喘患者使用吸入皮质激素治疗哮喘的比率非常之低关键发现(续)中国的哮喘患者病情缺乏监测和管理中国较少的病人得到医生为其制定长期治疗计划目前许多病人所认可的应该和可以达到的哮喘控制水平仍远远低于GINA的建议要求目前我国对哮喘患者的防治效果远未达到联合国世界卫生组织所提出的防治目标AIRIAP亚太地区哮喘现状研究给我们的启示要在全国继续加强对患者及医疗专业人员有关全球哮喘防治战略及中国哮喘防治指南的教育工作；哮喘患者迫切需要哮喘治疗的相关教育；为了有效控制哮喘，患者的自我监测及对于用药的正确理解和使用是很关键的。哮喘发病学的新观念哮喘的定义哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病，慢性炎症形成后的气道，其反应性增高，当接触于各种危险因素时，气道出现阻塞和气流受阻(由支气管收缩、黏液栓形成和炎症加重引起)GINA2002哮喘的发病机理——炎症引起哮喘的危险因素炎症气道高反应气道阻塞哮喘恶化的危险因素症状上皮损伤炎症细胞浸润血管扩张黏液腺肥大水肿黏液基膜增厚NAEP,ExpertPanelReport.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.August1991.哮喘的发病机理——气道病理学（从可逆到不可逆）气道平滑肌哮哮喘的发病机理——气道病理学哮喘正常哮喘的发病机理——气道病理学（轻度哮喘时的上皮下胶原沉积）管腔上皮上皮下胶原沉积Hollowayetal.AsthmaandRhinitis.1995.成肌纤维细胞平滑肌Gizyckietal.AmJRespirCellMolBiol.1997;16:664-673.Hollowayetal.AsthmaandRhinitis.1995.哮喘时的平滑肌肥大管腔上皮下胶原平滑肌Chettaetal.Chest.1997;111:852-857.严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度302520151050严重(n=6)中度(n=14)轻度(n=14)健康者(n=8)p0.01p0.003##p0.001,健康者对哮喘病人.哮喘的发病机理——即使轻度哮喘也会发生气道重塑上皮下层厚度(m)上皮下层厚度(µm)平滑肌功能异常气道炎症气道重塑哮喘的发病机理——小结Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.平滑肌功能异常•支气管高反应•肥大/增生•炎症介质的释放Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.哮喘的发病机理——小结（续）气道炎症•炎症细胞数增加•黏膜水肿•支气管高反应•气道分泌增加•上皮损伤Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.哮喘的发病机理——小结（续）气道重塑Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.细胞增生-平滑肌细胞-黏液腺基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生哮喘的发病机理——小结（续）咳嗽喘息呼吸困难尤其在：用力后吸入冷空气后夜间感冒后突然发作性胸闷呼吸时产生嘈杂的声音尤其如：间歇性或多变用力后产生夜间发作?患了哮喘会：哮喘治疗的进展197519801985199019952000使用单一吸入器的舒利迭吸入激素的基础上加用LABAKipsetal,AJRCCM2000Pauwelsetal,NEJM1997Greeningetal,Lancet1994支气管阻塞炎症气道重塑大量使用短效2受体激动剂害怕使用短效2受体激动剂1972年开始吸入激素的治疗哮喘治疗的现代观避免接触过免原、祛除诱因平喘：茶碱(Aminophylline)胆碱能受体阻断剂B2受体兴奋剂(Beta2-adrenoceptoragonist)糖皮质激素(Corticosteroide)现代观:C、B、A平滑肌功能异常气道炎症•炎症细胞浸润/活化•粘膜水肿•细胞增生•上皮损害•基膜增厚•支气管痉挛•支气管高反应•增生/肥大•炎症介质释放症状/恶化氟替卡松Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.激素治疗的靶位在那里?治疗的靶位在那里?平滑肌功能异常气道炎症症状/恶化沙美特罗•炎症细胞浸润/活化•粘膜水肿•细胞增生•上皮损害•基膜增厚•支气管痉挛•支气管高反应•增生/肥大•炎症介质释放Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.皮质激素与B2受体兴奋剂的相互作用模式平滑肌功能异常气道炎症•炎症细胞浸润/活化•粘膜水肿•细胞增生•上皮损伤•基膜增厚•支气管痉挛•支气管高反应•增生/肥大•炎症介质释放症状/恶化Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.沙美特罗氟替卡松舒利迭正是基于前述理论而产生氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用•吸入糖皮质激素：增加人体肺部2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2-受体的脱敏和耐受•长效2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量长效β2--激动剂和吸入激素联用：对肺功能的作用是叠加还是协同？Kavuruetal.JAllergyClinImmunol2000-30-20103070天0和基础值比较清晨PEF变化均值(L/min)721426384沙美特罗安慰剂5040200-106014355677284970舒利迭(沙美特罗/氟替卡松)50/100FP100C=A+B或CA+B?CBA05101520253035036912151821时间(周)沙美特罗50gbd+BDP200gbdBDP500gbd**************p0.05,**p0.01,***p0.001vsBDPGreeningetal.Lancet1994对轻--中度哮喘，沙美特罗加吸入激素的效果优于单纯增加吸入激素剂量和基础值比较，清晨PEF变化均值(L/min)02004006008001000120014001600最低激素用量(µg)-5-4-3-2-1012白天症状积分Neilsenetal,1997安慰剂沙美特罗(50µgb.d.)治疗(14周)**p0.05*联合沙美特罗，协同作用:可减少激素用量氟替卡松与沙美特罗联合治疗的两种作用机制互补作用的模式–长效2激动剂:对气道平滑肌的持久作用–吸入激素：强大的局部抗炎效果协同作用的模式，体外研究*显示–吸入激素增加2-受体的合成–长效2激动剂对糖皮质激素受体有预激活作用*Theclinicalrelevanceofthesefindingsisunknown.长期应用沙美特罗治疗，支气管保护作用不会减弱不管是否应用吸入激素和对2受体的基因型，沙美特罗不会导致机体对沙丁胺醇的耐受停止应用沙美特罗后不会增加支气管高反应性长期应用沙美特罗治疗期间未发现心血管耐受性问题沙美特罗对于哮喘的长期治疗具有较好的安全性舒利迭®临床安全性舒利迭®的安全性与其两种成分沙美特罗和丙酸氟替卡松的安全性相仿，两种成分均已在全球广泛应用多年截止目前为止，在30个国家已上市舒利迭®准纳器，目前为止应用已超过880万病人年，未出现新的不良事件或安全性问题心血管方面的安全性–心电图监测：与沙美特罗或安慰剂相比，舒利迭®并不增加患者心血管方面的危险念珠菌病–舒利迭®所致的口腔念珠菌感染发生率低(2%)，且与剂量无关专家预言：在今后15年内，ICS+LABA可能是治疗哮喘的重要方法PeterBarns2002哮喘治疗不仅要尽早极积而且还要长期坚持慢性炎症结构改变急性炎症发作激素疗效反应时间哮喘炎症发展过程达到哮喘的控制:(%改善)100Woolcock,ERS2000年月天周无夜间症状PEFamFEV1AHR无需应用短效β2激动剂谢谢