CRE治疗：舀汤止沸or釜底抽薪

中日友好医院曹彬美国CDC首次据威胁程度将耐药细菌分为三级紧急/严重/关注CDCAntibioticResistanceThreatsintheUnitedStates,2013.CRE感染造成的死亡率高1.CDCAntibioticResistanceThreatsintheUnitedStates,2013.2.Munoz-PriceLS,etal.LancetInfectDis.2013Sep;13(9):785-796.超过50%的CRE的血流感染可导致死亡。1部分肠杆菌几乎对所有抗生素耐药（包括碳氢酶烯类）美国每年约有9000多例CRE感染患者美国至少有44个州的医疗场所均可见CRE感染2012年前半年，美国约有4%的短期住院医院患者有至少1例严重CRE感染常见治疗CRE感染的药物磷霉素多粘菌素替加环素氨基糖苷类β内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类1.LeeCR,etal.FrontMicrobiol.2016Jun13;7:895.2.ChineseXDRConsensusWorkingGroup.ClinMicrobiolInfect.2016Mar;22Suppl1:S15-25.常见治疗CRE感染的药物特点药物特点替加环素体外证实对产KPC菌株为数不多有效药物1,2不同感染部位需根据PK/PD选择不同剂量1,2推荐联合治疗1,2碳青霉烯MIC≤8mg/L（MIC＞8mg/L时治疗失败率显著增加）3延长静脉滴注时间可获得较高的平均血药浓度4大剂量（如美罗培南2gq8h）给药5多粘菌素作为MDR的最后选择2,6老药新用，不良反应（肾毒性和神经毒性）7易出现异质性耐药2,6需根据PK/PD制定给药方式2,6磷霉素体外有较好的敏感性，但需考虑不同地区2对多粘菌素或替加环素耐药菌株亦可能有效2对尿路感染有优势2不推荐单药使用，作为最后选择方案联合使用21.FutureMicrobiol.2015;10(2):283-294.2.FutureMicrobiol.2011;6(6):653-666.3.CantónR,etal.EnfermInfeccMicrobiolClin.2014Dec;32Suppl4:33-40.4.JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.5.JoseF.Camargo,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2015;59(10):5903-5908.6.JournalofAntimcirobialChemotherapy.65(6):1119-1125.7.王立新,等.国际流行病学传染病学杂志.2011;38(5):349-351.国内外指南对于CRE治疗的推荐1，21.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy,43thEdition,2013.2.ChineseXDRConsensusWorkingGroup.ClinMicrobiolInfect.2016Mar;22Suppl1:S15-25.BJCarba11-15CAGR12.5%VSG-mkt11-15CAGR3.1%BJperformance20112012201320142015CarbaY/YGR-0.39.38.219.413.4CarbaEV122.7116.3100.8112.1107.8碳青霉烯类的市场份额和增长率碳青霉烯的金额（MUSD）北京革兰阴性菌治疗市场中碳青霉烯类的使用趋势Datasource:IMSexchange:6.2532.欧洲CRE对碳青霉烯类的MIC值比国内低CantónR,etal.EnfermInfeccMicrobiolClin.2014Dec;32Suppl4:33-40.我国CRE对碳青霉烯类的MIC值以≥16mg/L为主XuA,etal.ClinMicrobiolInfect.2016Mar;22Suppl1:S1-8.碳青霉烯类MIC值越高，死亡率越高•Logistic回归分析：亚胺培南MIC值每升高一个稀释度，死亡概率增加为2倍(OR为2.0，95%CI为1.3~3.2；P=0.003)。EsterlyJS,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Sep;56(9):4885-4890.死亡率(%)•研究纳入50例KPC感染患者，接受碳青霉烯类治疗。结果发现碳青霉烯类MIC＞8mg/L时的治疗失败率与MIC≤8mg/L时的治疗失败率存在显著差异(P=0.02)。当碳青霉烯类MIC增加1倍时，死亡风险可能增加1倍当碳青霉烯类对常见阴性菌的MIC＞8mg/L时，死亡率显著升高当碳青霉烯类MIC8mg/L时，无论延长输注时间还是增加给药剂量，50%TMIC目标达成率均明显下降•一项研究，分析了美罗培南3种不同给药方案的50%TMIC目标达成率。•TI：传统的输液30分钟时间。•PI：输液时间延长为3小时。G.L.Daikos,etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17:1135-1141.在碳青霉烯类高MIC值情况下，仍选用碳青霉烯类治疗，是否是舀汤止沸？我们还面临着怎样的问题？监测显示，中国耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药菌株逐年显著增多F.-P.Hu,etal.ClinMicrobiolInfect.2016;22:S9-S14.0.40.70.40.93.18.89.38.910.010.50.60.30.51.13.18.99.410.813.513.40.02.04.06.08.010.012.014.02005200620072008200920102011201220132014亚胺培南美罗培南对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌耐药率(%)中国不同地区肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药情况2015年全国细菌耐药监测(CARSS)报告.20.018.715.313.513.312.712.39.88.88.78.67.67.67.06.96.35.24.54.24.03.93.42.92.52.22.11.91.51.31.10.50.05.010.015.020.025.0百分率(%)ICU患者分离的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类耐药率比非ICU患者更高杜静,等.中国感染控制杂志.2015;14(7):468-475.02468101214亚胺培南厄他培南ICU患者非ICU患者耐药率(%)P＜0.001P＜0.001N=92N=597•一项研究比较了ICU患者与非ICU患者分离出来的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类的耐药率。ICU患者KPC肠道定植率高既往入住ICU是KPC肠道定植的高危因素Papadimitriou-OlivqerisM,etal.JAntimicrobChemother.2012Dec;67(12):2976-2981.•ICU患者KPC定植比例为12.8%（52/405）•既往有ICU入住史患者中KPC定植率为84%（32/38）•一项希腊前瞻性研究纳入405例患者，入住ICU后12-48小时内采集肛拭子标本，其中238人既往无住院史均阴性，38人既往有其它ICU入住史有32人阳性。KPC在ICU的环境中存在•一项研究指出，在2014年4月-5月间从ICU环境中分离出了KPC菌株，分别来源于清洁后的呼吸机出口、呼吸机面板，且与从ICU患者分离出的KPC菌株为同一克隆株。1•一项KPC在ICU暴发流行的文献指出，ICU存在交叉感染现象，医务人员常忽略了手卫生，呼吸机按钮、监护仪按钮等微生物污染严重，在进行诊疗操作时，将耐药菌传给易感宿主。21.潘慧琼,等.中国感染控制杂志.2015;14(12):827-829.2.张晓芸,等.中华医院感染学杂志.2012;22(1):79-80.ICU带菌生存？KPC难以清除59%41%19%15%0%10%20%30%40%50%60%70%qac△EqacAacrAqacEKPC菌株产生耐消毒剂基因百分比•一项研究分析了KPC菌株产生耐消毒剂基因的情况，研究纳入的消毒剂有75%乙醇、戊二醛、醋酸氯己定、碘酊、碘伏、苯扎溴铵和84消毒液。研究表明，KPC对消毒剂的抗性强。GuoW,etal.PathogGlobHealth.2015Jun;109(4):184-192.KPC的暴发流行：一项ICU的临床研究10月22日ICU的痰培养中检出首例PDRKP10月26日、11月3日ICU又陆续出现3例PDRKP肺部感染患者4例患者均住在ICU大房间，属于同一区域此期间ICU共有26例患者，4例发生PDRKP肺部感染，罹患率达15.38%PDRKP肺部感染罹患率，高于日常感染基线水平《医院感染管理办法》规定：短时间内发生＞3例同种同源感染病例，称为感染暴发张晓芸,等.中华医院感染学杂志.2012;22(1):79-80.CRE在EICU的分子流行特征：同一克隆菌株播散研究结果表明：•EICU分离的CRE菌株高产碳青霉烯酶和ESBL，其中以KPC-2、TEM和SHV为主，各自携带率分别为86%、86%和96%•分离自EICU的52株CRE菌，经电泳图谱比对发现47株肺炎克雷伯菌为相同克隆菌株•一项临床研究收集2011年12月~2014年10月入住EICU患者送检标本且经VITEK2鉴定为CRE，进行改良Hodge试验、金属酶和ESBL表型确证试验，PCR检测CRE菌株携带的耐药基因，通过ERIC-PCR技术进行同源性分析，明确EICU是否存在克隆株的流行。刘淑敏,等.中国感染与化疗杂志.2015;15(4):372-376.如何防止CRE暴发流行？主动筛查减少碳青霉烯类的使用——釜底抽薪粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用主动筛查——临床微生物实验室应当遵照CLSI的推荐意见建立检测细菌产碳青霉烯酶的方法(如MHT)，并常规监测和及时发布有关本院CRE细菌的信息。急性病医疗机构耐碳青霉烯类抗生素或产碳青霉烯酶肠肝科细菌感染的诊治指南,2009.如何防止KPC暴发流行？主动筛查合理使用抗生素——釜底抽薪粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用CRE与碳青霉烯类使用量有显著正相关性MilenaMcLaughlin,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013;57(10):5131-5133.DOT/1000人-日CIRE检出菌株/1000人-日时间•目前，碳青霉烯类抗生素的使用量显著增加(P＜0.0001)；CRE与碳青霉烯使用量有显著关系(r*=0.62，P=0.0004)r:表示Pearson相关系数，通常情况判断变量的相关强度：r=0.8-1.0；极强相关；r=0.6-0.8强相关；r=0.4-0.6中等程度相关；r=0.2-0.4弱相关；r=0.0-0.2极弱相关或无相关BJCarba11-15CAGR12.5%VSG-mkt11-15CAGR3.1%BJperformance20112012201320142015CarbaY/YGR-0.39.38.219.413.4CarbaEV122.7116.3100.8112.1107.8碳青霉烯类的市场份额和增长率碳青霉烯的金额（MUSD）北京革兰阴性菌治疗市场中碳青霉烯类的使用趋势Datasource:IMSexchange:6.2532.在如此严峻的形势下，釜底抽薪--我们应该如何做？历时5年，5家大型医院661例患者入组对不同类型CR-KP感染联合治疗疗效的评估对不同类型CR-KP感染联合治疗疗效的评估我国CRE对碳青霉烯类的MIC值以≥16mg/L为主XuA,etal.ClinMicrobiolInfect.2016Mar;22Suppl1:S1-8.替加+庆大5替加+庆大+磷霉素8替加+多粘菌素E1替加+多粘菌素E+庆大5替加+多粘菌素E+磷霉素5多粘菌素Ｂ+庆大1替加1临