第七章-芳香胺类药物的分析

药物分析第七章芳香胺类药物的分析本章主要内容第一节芳胺类药物的的分析第二节苯乙胺类药物的分析第三节苯丙胺药物的分析基本要求练习与思考药物分析第七章芳香胺类药物的分析基本要求一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉苯丙胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。药物分析第七章芳香胺类药物的分析第一节芳胺类药物的分析芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物COOR2NR1H对氨基苯甲酸酯母体药物分析第七章芳香胺类药物的分析COOC2H5H2N苯佐卡因H2NCOOCH2CH2NC2H52.HCl盐酸普鲁卡因第一节芳胺类药物的分析药物分析第七章芳香胺类药物的分析COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl盐酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl盐酸普鲁卡因胺第一节芳胺类药物的分析药物分析第七章芳香胺类药物的分析1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。（二）主要理化性质2.水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均为对氨基苯甲酸。3.弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。4.其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。第一节芳胺类药物的分析药物分析第七章芳香胺类药物的分析二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质NHCR2OR1R3R4第一节芳胺类药物的分析（一）基本结构与典型药物NHR1酰化NHCO药物分析第七章芳香胺类药物的分析HONHCOCH3对乙酰氨基酚（扑热息痛）SOONHCOCH3CH3CONH醋氨苯砜（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物药物分析第七章芳香胺类药物的分析NHCONC4H9CH3CH3HCl盐酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物药物分析第七章芳香胺类药物的分析（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物CH3CH3NHCONC3H7.HCl盐酸罗哌卡因.HClNHONH2盐酸妥卡尼药物分析第七章芳香胺类药物的分析1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应,可用重氮化—偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。注意空间位阻的影响。2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。（二）主要化学性质二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质药物分析第七章芳香胺类药物的分析3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应，可相互区别。4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可相互区别。5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质药物分析第七章芳香胺类药物的分析三、鉴别试验（一）重氮化-偶合反应分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH--萘酚橙黄~猩红色第一节芳胺类药物的分析生成偶氮染料药物分析第七章芳香胺类药物的分析直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等间接反应：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯（一）重氮化-偶合反应但盐酸利多卡因、盐酸布比卡因由于它们的空间位阻效应，很难发生重氮化-偶合反应。药物分析第七章芳香胺类药物的分析1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因ChP（2000）[鉴别]（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。（一）重氮化-偶合反应药物分析第七章芳香胺类药物的分析2.对乙酰氨基酚ChP（2000）[鉴别]（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。（一）重氮化-偶合反应对氨基酚对乙酰氨基酚、DHClH2O药物分析第七章芳香胺类药物的分析NH2COOCH2CH2N(C2H5)2OHNHCOCH3[H2O]Ar-NH2NaNO2+HClAr-N2+Cl-OHOH-OHAr-N=N猩红或红色（一）重氮化-偶合反应药物分析第七章芳香胺类药物的分析丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。特例：COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl盐酸丁卡因：NHC4H9COOCH2CH2(C2H5)2+HNO2C4H9N-NOCOOCH2CH2(C2H5)2+H2O乳白色药物分析第七章芳香胺类药物的分析（二）与三氯化铁反应对乙酰氨基酚+FeCl3蓝紫色化合物NHCOCH3O-NHCOCH3OH3+FeCl33Fe+3HCl三、鉴别试验3+药物分析第七章芳香胺类药物的分析1.与铜和钴离子反应：（芳酰氨的特征）利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有色物质溶入氯仿显黄色；与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。（三）与重金属离子反应三、鉴别试验药物分析第七章芳香胺类药物的分析CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)22+Cu2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCu蓝紫色+Co2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCo亮绿色具体反应如下：药物分析第七章芳香胺类药物的分析2.羟肟酸铁盐反应基于普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构。NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23FeH2O2FeCl3紫红，暗棕色，棕黑色（三）与金属离子反应芳酰胺羟肟酸药物分析第七章芳香胺类药物的分析3.与汞离子反应盐酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黄色对氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2红色或橙黄色（三）与金属离子反应药物分析第七章芳香胺类药物的分析1.盐酸普鲁卡因的鉴别(四)水解产物反应盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因D油状物D对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）药物分析第七章芳香胺类药物的分析NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNaOHNaOH+HOCH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNH2COOHNH2COOHHClHClHCl.具体的化学反应：药物分析第七章芳香胺类药物的分析2.苯佐卡因的鉴别苯佐卡因+NaOHD乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）D(四)水解产物反应药物分析第七章芳香胺类药物的分析(五)制备衍生物测熔点1.三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3H3CNO2NO2O2NOH.熔点为228℃～232℃CH3NHCOCH3NC4H9NO2NO2O2NOH.熔点为194℃黄色沉淀黄色沉淀药物分析第七章芳香胺类药物的分析2.硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNHC4H9COOCH2CH2N(C2H5)2HSCN.NH4SCNNHC4H9熔点为131℃(五)制备衍生物测熔点白色结晶强酸制弱酸药物分析第七章芳香胺类药物的分析(六)紫外特征吸收光谱法1.在λmax处测定供试液的吸光度。例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于λmax=263nm和λmax=271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.53～0.58与0.43～0.482.在规定的浓度测定λmax例如：醋氨苯砜5μg/ml;在λmax=256nm;284nm处有最大吸收。药物分析第七章芳香胺类药物的分析(七)红外吸收光谱法盐酸普鲁卡因ChP（2005）盐酸普鲁卡因胺[鉴别]（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。见书P164-165药物分析第七章芳香胺类药物的分析四、特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质检查对硝基氯苯对硝基酚水解对氨基酚还原对乙酰氨基酚乙酰化对乙酰氨基酚的合成路线药物分析第七章芳香胺类药物的分析（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生有色氧化产物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。四、特殊杂质检查检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；如显混浊，与1号浊度标准液比较，不得更浓；如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准液比较，不得更深。药物分析第七章芳香胺类药物的分析2.有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对照品，采用TLC法中的杂质对照品法。3.对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，采用比色法。四、特殊杂质检查药物分析第七章芳香胺类药物的分析(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？H2NH2NCOOH-CO2O==O[O]黄色怎样检查？采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。四、特殊杂质检查杂质来源：水解产生、脱羧、氧化%2.1%100105.2101030%1003供试品量允许杂质存在的最大量L药物分析第七章芳香胺类药物的分析五、含量测定Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。（一）亚硝酸钠滴定法药物分析第七章芳香胺类药物的分析NHCOR+H2ONH2+RCOOHH+△NO2+6[H]NH2+2H2O还原药物分析第七章芳香胺类药物的分析1.原理：Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O五、含量测定（一）亚硝酸钠滴定法药物分析第七章芳香胺类药物的分析2.测定主要条件：(1)加KBr增加反应速度重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl（一）亚硝酸钠滴定法五、含量测定药物分析第七章芳香胺类药物的分析NN+Cl-快NNOH快NNOH慢NO+Cl-NH2重氮化的反应历程为：控速步骤药物分析第七章芳香胺类药物的分析KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度重氮化的反应历程为：药物分析第七章芳香胺类药物的分析(2)加过量HCl加速反应：①重氮化速度加快；②重氮盐在酸性介质中稳定；③防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-ArAr-N=N-NH-Ar+HCl一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。（一）亚硝酸钠滴定法五、含量测定药物分析第七章芳香胺类药物的分析(3)室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍但太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定（一）亚硝酸钠滴定法五、含量测定药物分析第七章芳香胺类药物的分析3.指示终点的方法(实验装置见书P171)(1)永停滴定法溶液