甲状旁腺疾病

甲状旁腺疾病邵逸夫医院内分泌科王国兴概述•甲状旁腺一般有四个，紧密附在甲状腺左右两叶的背面内侧。•有些甲状旁腺有变异，有2-6个，异位甲状旁腺多位于胸腺、上纵膈、食管旁等。•分泌甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)，其生理功能是调节体内钙磷代谢，维持体内钙磷平衡。•完整的PTH1-84肽PTH对钙、磷的作用直接促进骨吸收，使骨钙释放↑，血钙↑直接促进肾小管对钙的重吸收，血钙↑直接抑制近端肾小管对磷的重吸收，血磷↓↑1-α羟化酶的作用，促进小肠对钙的吸收，血钙↑影响钙磷代谢的三大激素相互作用图•甲状旁腺疾病常常表现为血钙的异常；•原发性甲旁亢是高血钙的最常见原因，门诊患者常常无症状，也可有骨病、肾病或神经肌肉症状；•慢性肾病患者可能发生继发性甲旁亢，伴有慢性肾病性骨病，长时间低钙刺激可使甲状旁腺出现自主功能，导致三发性甲旁亢的发生；•甲旁减最常发生在颈部手术，也可有腺体的自身免疫破坏和其它少见疾病导致。MichelsTC,KellyKM.Parathyroiddisorders.AmFamPhysician.2013Aug15;88(4):249-57.甲状旁腺疾病分类•甲状旁腺功能亢进Hyperparathyroidism原发性Primary家族性Familial(hereditory)继发性Secondary三发性Tertiary•甲状旁腺功能减退症Hypoparathyroidism原发性假性Pseudo–Hypoparathyroidism假假性Pseudopseudo-hypoparathyroidism原发性甲状旁腺功能亢进症Primaryhyperparathyroidism，PHPTPrimaryhyperparathyroidism(pHPT)ischaracterisedbyaninappropriateoverproductionofparathyroidhormone，accompaniedwithhypercalcemia，hypercalcinuria,hypophosphatemia,andhypophosphuria.PHPTisusuallyasporadicdiseasebutinapproximately5%ofcases,afamilialhyperparathyroidsyndrome(FHPT)isdiagnosed.Familialhyperparathyroidismisaclinicallyandgeneticallyheterogeneousgroupofdisordersincluding:MEN1,MEN2A,MEN4Familialhypocalciurichypercalcemia(FHH)Neonatalseverehyperparathyroidism(NSHPT)Hyperparathyroidism-jawtumorsyndrome(HPT-JT)Familialisolatedhyperparathyroidism(FIHP)AmongthedifferentvarietiesofhereditaryHPT,MEN1-HPTismostfrequentandcarriestheutmostrecurrencerate.EarlydiagnosisofHPT-JTsyndromeisimportantbecauseoftheoccurrenceofparathyroidcancer.TypeofFHPTPepeJ,etal.Sporadicandhereditaryprimaryhyperparathyroidism.JEndocrinolInvest.2011Jul;34(7Suppl):40-4.病理分类•单个腺瘤•多个腺体增生，多见于MEN1，三发性甲旁亢等•腺癌：少见，多在术后才诊断，易复发临床表现•本病以20～50岁者较多见，女性多于男性约2倍。起病缓慢，有以屡发肾结石而发现者，有以骨痛为主要表现，有以血钙过高而呈神经官能症症群起病者，也有以多发性内分泌腺瘤病而发现者，有始终无症状者。临床表现高血钙低血磷症群为早期症状，常被忽视。1、消化系统可有胃纳不振、便秘、腹胀、恶心、呕吐等症状。部分患者伴有十二指肠溃疡病，可能与血钙过高刺激胃粘膜分泌胃泌素有关。如同时伴有胰岛胃泌素瘤，如卓-艾综合征（ZollingerEllisonsyndrome），则消化性溃疡顽固难治、部分患者可伴有多发性胰腺炎，原因未明，可能因胰腺有钙盐沉着，胰管发生阻塞所致。2、肌肉四肢肌肉松弛，张力减退，患者易于疲乏软弱。心动过缓，有时心律不齐，心电图示QT间期缩短。3、泌尿系统由于血钙过高致有尿钙排出↑，患者常诉多尿、口渴、多饮，尿结石发生率也较高，一般在60％～90％之间，临床上有肾绞痛，血尿或继发尿路感染，反复发作后可引起肾功能损害甚至可导致肾功能衰竭。本病所致的尿结石的特点为多发性、反复发作性、双侧性，结石常具有逐渐增多、增大等活动性现象，肾实质钙盐沉积；肾小管内钙盐沉积和质钙盐沉着可引起肾功能衰竭。4、骨骼系症状初期有骨痛，可位于背部、脊椎、髋部、胸肋骨处或四肢，伴有压痛。下肢不能支持重量，行走困难，常被误诊为关节炎或肌肉病变；病久后渐现骨骼畸形（部分患者尚有骨质局部隆起等骨囊表现）。身长缩短，可有病理性骨折，甚而卧床不起。5、其他症群少数患者可出现精神症状如幻觉、偏执病，多发性内分泌腺瘤Ⅰ型（胃泌素瘤、垂体瘤，伴甲状旁腺腺瘤有时伴胃肠类癌瘤，称Wermer综合征）或Ⅱ型（Sipple综合征：嗜铬细胞瘤，甲状腺髓样癌伴甲状旁腺功能亢进症）。实验室检查：•血钙：早期血钙大多增高，对诊断最有意义。血钙如反复多次超过2.75mmol/L，应视为疑似病例。早期病例的血钙增高程度较轻，且可呈波动性，故应多次反复测定。血钙经常维持于正常水平，在本病中是极罕见的。但肾功能不全时血磷上升后血钙常降低，血钙浓度与血清甲状旁腺素浓度和甲状旁腺肿瘤重量之间存在平行关系。•血磷多数低于1.0mmol/L（3.0mg/dl），但诊断意义不如钙增高，特别在晚期病例肾功能减退时，磷排泄困难，血磷可被提高。•血清甲状旁腺素测定测定血清iPTH以及血钙可将患者分为：①原发性甲旁亢需手术治疗，②高钙原因需进一步检查二组。在经病理证实的原发性甲旁亢中，90％患者的血清iPTH和钙均明显高于正常值。如仅有血钙增高而iPTH基本不增高则应考虑癌症或其他原因所致的血钙增高，继发性甲旁亢时血iPTH也可明显增高，但血钙多数正常或偏低。•尿钙、磷排泄量增加；主要因为血钙过高后肾小管滤过增加，相对低血磷尿磷排出也增高；•血碱性磷酸酶(反应成骨指标)也增高明显。•尿中cAMP及羟脯氨酸排泄增多，后者增多系骨质吸收较灵敏指标；影像学检查•99mTc扫描可发现85-100%的甲状旁腺腺瘤。•CT、MRI、超声Wang,et,al.JClinEndocrinolMetab,June2013,98(6):2218-2222.诊断和鉴别诊断•骨痛、尿路结石多发骨折•血钙↑、PTH↑•定位检查•继发性：多见于慢性肾功能不全、VitD缺乏等。治疗•手术探查和治疗•内科治疗多饮水限制钙的摄入降钙素双膦酸盐甲状旁腺危象（高钙危象）•严重高血钙3.5-4mmol/L•表现乏力、厌食、恶心、呕吐、失水、神志改变、昏迷处理•补充生理盐水：每2-4小时1000ml静滴。注意心、肾功能•利尿剂：在充分补足血容量的基础上，科给予速尿，静注或口服40-100mg，2-6小时1次。日最大量不超过1000mg。•降钙素：降低骨钙的释放。密钙息100-200ubid•二膦酸盐•透析继发性甲状旁腺功能亢进•各种原因致低钙血症，刺激甲状旁腺增生肥大，分泌过多PTH•常见于肾功能不全、VitD缺乏三发性甲状旁腺功能亢进•在继发性甲状旁腺功能亢进的基础上，多个甲状旁腺增生,或成为腺瘤，自主分泌过多PTH，少见•治疗手术切除钙敏感受体激动剂CasRagonistCinacalcethydrochloride盐酸西那卡塞25-30mg/片提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低PTH水平，从而使血浆钙浓度降低。甲状旁腺功能减退症Hypoparathyroidism•由于甲状旁腺激素(PTH)分泌减少和(或)功能障碍的一组临床症状。•主要表现低钙、高磷、PTH减少或反应缺陷，神经肌肉兴奋性增高病因•PTH分泌不足颈部手术后：误切供血受损特发性：早期发病型：先天性甲状旁腺发育障碍。晚期发病型:自身免疫破坏？属散发病例功能性甲状旁腺功能减退症：严重低镁血症•PTH抵抗(假性)早期发病型：先天性甲状旁腺胚胎发育障碍。常合并细胞免疫功能低下血清中可有甲状旁腺抗体、肾上腺抗体检出可以有多发内分泌腺缺陷可有家族史病理生理•临床生化特征：低钙高磷•PTH减少：骨钙释放减少肾脏排磷减少1，25-（OH）2D3减少相对于低血钙，尿钙排出相对增多尿cAMP减少•颅内基底神经节钙化•白内障临床表现•神经肌肉症状取决于低钙的程度、速度和时间症状主要有指端或口周麻木、刺痛；手足和面部肌肉痉挛、搐搦长期低钙可有锥体外系症状癫痫Trousseau和Chvostek征阳性临床表现•精神症状：烦躁、易激动、抑郁•白内障•ECGQT延长•儿童发病者：牙齿钙化不全智力发育障碍•皮肤、毛发实验室和辅助检查•血液血钙多低于2.0mmol/L血磷升高PTH水平低下1，25-（OH）2D3水平下降实验室和辅助检查•尿液尿钙、尿磷、尿cAMP排出减少，滴注外源性PTH上述指标显著增加•头颅X线平片或CT平扫•ECG•脑电图多发基底节钙化诊断和鉴别诊断•症状：手足搐搦•低钙、高磷•PTH降低或测不出•滴注外源性PTH后尿磷、尿cAMP显著增加•假性甲状旁腺功能减退：PTH增高外源性PTH滴注后尿磷不增加，伴有其他发育异常•其他低钙搐搦：碱中毒…治疗•以补充钙剂和维生素D为主，目的是使血钙接近正常同时避免高尿钙手足搐搦发作期处理即刻静注10%葡萄糖酸钙10-20ml，慢，大于10分钟，可用10%葡酸钙50-100ml+500mlNS中滴地西泮/苯妥英钠肌注治疗•间歇期高钙低磷食品长期维生素D1α-骨化醇或骨化三醇0.25-1.5ug/天钙剂:元素钙0.5-1.0g/天碳酸钙含钙40%枸橼酸钙适合高尿钙患者低镁者补镁移植？假性甲状旁腺功能减退症和假-假性甲状旁腺功能减退症Pseudohypoparathyroidism&Pseudopseudohypothyroidism特点•显性遗传性疾病•PTH受体缺陷•有甲状旁腺功能减退的表现而PTH正常或增高•伴有先天发育异常•假-假性仅有体态异常没有生化改变•可有TSH、糖皮质激素等的抵抗假性甲状旁腺功能减退Pseudohypoparathyroidism，PHP•1940s早期由FullerAlbright首次描述•根据肾脏对生物活性PTH的反应PHP分2型•PHP-I型，PTH导致的尿磷及cAMP排出均受损•PHP-Ⅱ型，只有PTH导致的尿磷排出受限，而尿cAMP排出未受损PHP-Ia型：数种激素抵抗，Albright遗传性骨营养不良（Albrighthereditaryosteodystrophy，AHO),↓Gsα活性，编码Gsα的GNAS基因失活突变PHP-Ib型仅PTH抵抗，无AHO表现，Gsα活性N→↓，与GNAS的铭记缺陷有关。PHP-Ⅱ型PRKAR1A-cAMP依赖的蛋白激酶调节亚单位突变PTH和其他激素抵抗骨营养不良尿cAMP未受影响Albrighthereditaryosteodystrophy(AHO)治疗•同甲状旁腺功能减退症•低钙血症易纠正，钙剂和活性维生素D剂量要低于普通甲旁减参考书籍•王吉耀主编，《内科学》8年制，人民卫生出版社，2005•陈灏珠，林果为主编，《实用内科学》13版，人民卫生出版社，2009•Wilsonetal,Williamstextbookofendocrinology.11thedit