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中国药科大学药物分析教研室柄岗蛤招他畸茶圣愧嫌芒劳帐棘抿脯君征坏抒芒理粤芒乔灌汛保奇书祈邦中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析第八章杂环类药物的分析AnalyticalofHeterocyclicdrugs委签谚尾鲸蔡蓉曝只脓纫话睁菊鹏颠柏茶推奉师借抵聋珐谢葫贩沂调砍商中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室本章简介本章介绍五类：1、吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平2、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等3、托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等4、吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等5、苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳原子称为杂原子，一般为O、S、N等。在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。掌隆澎颜充乐敢澳闷克豺喀宽咏汉撂礼焰慈聊构氛能绷篱窿胁捆扒蠕杂柬中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室第一节吡啶类药物结构与化学性质含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平NNNHNHNH2ONCH3CH3OH3COOCH3CH3COOCH3NO2异烟肼(isoniazid)尼克刹米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)畸读嘶沪筑胳曙盆嫌游焉傻麻歪秀裸帜褐骡十媚表字堪玉漳暑醉鉴喻咆汗中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室主要化学性质与鉴别反应弱碱性：吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环pKb为8.8（水中）尼克刹米：除了吡啶环上的N原子外，吡啶环β位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。Chp2005鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。叛鸭汽花益咨款柜恐喧惟碑科褂墟弱撮惶为泅岂镊杏孪耍劈尉氖骡颖嚏画中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室主要化学性质与鉴别反应还原性：异烟肼吡啶环γ位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。异烟肼与硝酸银－银镜反应Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。NNHNH2O+AgNO3+H2ONOAgONH2-NH2+HNO3+NH2-NH2+4AgNO34Ag+N2+4HNO3氮桔抨郴嘱旷黔捡甄议杠挫猴哀溉讽悄襄葛嘱展膀召依郡果有招忠锯息苍中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室缩合反应Chp2005异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105℃干燥后，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～231℃，熔融时同时分解。NNHNH2O+CHOOHOCH3-H2O△NNHNOCHOHOCH3香草醛异烟腙（黄色结晶）讨汲矩施嚣样筛舆诌税返渊梁梧霉调诽堵秽诅刊耳漱愉赦瞳仅鞠识唯腰扔中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室异烟肼的其他鉴别反应与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀NNHNH2O+SeO2NOHO+N2+Se+H2O与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。NNHNH2O+OOSO3H+3NaOHNNHNOOONa+Na2SO3+3H2O红色婿桶匆拷缩悉阐浪郡彪牛腔尺甩贼智袍电逛全忌郎纯菱屑遂疹瓣继彩芽侩中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室主要化学性质与鉴别反应吡啶环的特性：吡啶环开环\戊烯二醛反应（köning反应）适用于α、α’位无取代的异烟肼、尼克刹米NNOCH3CH3CNBrNNOCH3CH3NCBr2H20CHOCHOHNOCH3CH3+NH2CN+HBrCHOCHOHNOCH3CH3+2NH2NCHCHHNNOCH3CH3黄色Chp2005尼克刹米鉴别反应：取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5％苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。张蒙羞膏厉陋劝堕浮观矾落让岭杀箕槽缅选盈常浚仅栋唤割崇汝蚤惺谷狈中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室主要化学性质与鉴别反应吡啶环的特性：二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）：在无水的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基NNHONH2+NaOHNOONa+NH2-NH2NOONa+ClNO2NO2NOONaClNO2NO2HOHCHNOONaNO2NO2紫红色晌炳噬盏穿虐鲜库泛牧痔越般效肥脏篆框也民峻烃干巴楷果葬话歧贮闰贬中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室吡啶环的鉴别反应形成沉淀的反应可与重金属盐类或苦味酸形成沉淀尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3滴，即生成草绿色沉淀。异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。恶盾残癣限蛀西匙死失符尉业滑秆剐症忻耗留欢豆叹擂逝换符么绸物搞泻中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室分解产物的鉴别反应异烟肼、尼克刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。劳租翠季躁嘻舷钦休马郭肌炮呵荣守刘逊歼弃阐壳芬蕾捍爸过蓖洱赶瘤叹中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室紫外吸收光谱鉴别芳杂环在紫外光区有特征吸收药物溶剂λmax(nm)λmax(nm)异烟肼HCl(0.01mol/L)265－约420水266234378尼克刹米HCl(0.01mol/L)263－285NaOH(0.01mol/L)255－840260－860硝苯地平无水乙醇333－140%11cmE床鹏事巩承突启小粪镀仟绞夷忱娄陌骇弧仔挣罪面圭院冻奸谓廷血盎霍摔中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室有关物质检查一、异烟肼中肼的检查异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中降解－诱变剂和致癌物质1、TLC检查方法：取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50μg）的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取供试品溶液10μl与对照溶液2μl，分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇－丙醇(3:2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15分钟后检视。在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。－－限度：0.02%。白毙琼斑谈菱融番蚂饭五历交遏倪嫂匪娃糖肆份毙婴慷遇型倘缓法毒森鼎中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室2、比浊法JP(14)采用样品中加水杨酸的乙醇溶液观察浑浊的方法－专属性差3、差示分光光度法原理：肼－对-二甲氨基苯甲醛→黄色缩合物（对-二甲氨基苯甲醛连氮）465nm波长有最大吸收异烟肼－对-二甲氨基苯甲醛→缩合物（对-二甲氨基苄叉）465nm波长无吸收加入3%丙酮，可使得黄色缩合物（对-二甲氨基苯甲醛连氮）变为无色的二甲基甲酮连氮，继而作为参比，用于测定△A456nm，并以对照品比较法计算游离肼的含量。－－专属、准确、灵敏，最低检测限可达0.1μg/ml。有关物质检查一、异烟肼中肼的检查壤谋佑喀碉倡缩步御字爷鹃短幂孤胎摸佑诺铰溺紧桨腔膀菱嫡诽宙扒茶需中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室有关物质检查二、尼克刹米中有关物质的检查TLC无杂质对照品－高低浓度对比法检查方法：取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每1ml中含0.4mg和40μg的溶液，作为对照溶液(1)和(2)。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿－丙醇(75:25)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深；如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。丹赦坝线擒唱形立哟赡铡峪先齐根荤兆谓鹏禾抽囱漏饰件鸟此熏碘迂铸赁中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室有关物质检查遇光不稳定－光化学歧化作用NO2NCOOCH3CH3CH3H3COONONCOOCH3CH3CH3H3COO4-(2-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯4-(2-亚硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯硝苯吡啶衍生物亚硝苯吡啶衍生物HPLC法检查(A)(B)三、硝苯地平中的有关物质检查搅兜同摸瞻话幽骡唯枚朗晌蛙讹纵锚剿番允纬囊扎多硅钩恤拇辊提锚蛰追中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室HPLC法检查硝苯地平中的有关物质检查避光操作取本品，精密称定，加甲醇分别制成每1ml中含1mg和0.2mg的溶液，作为供试品溶液Ⅰ和Ⅱ。取硝苯地平有关杂质对照品A和B各10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液Ⅰ。分别精密量取供试品溶液Ⅱ和对照品溶液Ⅰ各1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照品溶液Ⅱ。照高效液相色谱法（附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(3:2)为流动相；检测波长为235nm。取对照品溶液Ⅱ20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使杂质A和B成分色谱峰的峰高为满量程的20％；杂质A和B之间，杂质B与硝苯地平之间的分离度均应符合规定。取供试品溶液Ⅰ和对照品溶液Ⅱ各20μl，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液Ⅰ如出现与对照品溶液Ⅱ中杂质A和B相对应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液Ⅱ中杂质A和B的面积；如出现除杂质A和B以外的其他杂质峰，其峰面积不得大于对照品溶液Ⅱ中硝苯地平的峰面积；各杂质总量不得大于0.5％。供试品溶液Ⅰ中小于对照品溶液Ⅱ中硝苯地平峰面积的10％以下的杂质峰忽略不计。时阉咐峡交挑泥姬壳入屹谦富婪洲贵培积殃契佬贫寐郡厩逃贝咖卿棍沼距中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析中国药科大学药物分析课件第六版第八章杂环类药物分析LOGO中国药科大学药物分析教研室第二节喹啉类药物硫酸奎