09-中药注射剂安全性评价及质量控制学术研讨-陈钟

中药注射剂安全性评价及质量控制学术研讨神威药业集团副总裁陈钟二〇一五年十一月广州2一、神威药业集团基本情况二、中药注射液概况三、中药注射剂安全性再评价举措四、中药注射剂安全性再评价举例及成果目录一、快速发展的神威药业集团生物产业为我国现阶段七大战略性新兴产业之一。加快培育和发展战略性新兴产业是我国新时期经济社会发展的重大战略任务。神威药业是石家庄国家生物产业基地内骨干企业；国内最大的中药注射剂、中药软胶囊和中药颗粒剂的生产基地；全国医药百强、中药十强。据2009年《中国医药统计年报》显示，神威药业销售收入在医药行业排名第50名，利税排名第9位；在中药行业排名第10位，利税总额排名第3位。拥有“神威”、“五福”、“神苗”叁项中国驰名商标。3一、快速发展的神威药业集团中药注射剂代表了中药行业的最高技术水平；神威药业是国内中药注射剂生产技术领先、管理严格、生产规模最大、品种最多的企业；拥有国内唯一一条全自动控制中药提取生产线，首次实现了物料输送管道化、生产过程程控化、质量控制自动化、药品包装机电化。承担国家发改委项目3项中药制剂先进工艺单元集成及生产过程自动控制高技术产业化示范工程；降脂通络软胶囊高技术产业化示范工程；中药注射液质量标准化高技术产业化示范工程；4一、快速发展的神威药业集团5质量体系建设：1998年率先通过国家GMP认证；中药注射剂于2012年1月份率先通过了新版GMP认证（非最终灭菌制剂），目前集团所有剂型都通过新版GMP认证。2004年通过英国BSI三体系国际认证，成为国内第一家整体通过该项认证的中成药企业；质量管理体系（ISO9001）/环境管理体系（ISO14001）/职业安全健康管理体系(OHSAS18001)；2006年通过澳大利亚药品管理局（TGA）的GMP认证；企业生产、经营管理水平达到国际标准。2014年顺利通过复查。一、快速发展的神威药业集团6国家人事部批准设立博士后科研工作站被评定为国家“863”成果产业化基地国家中药制剂高技术产业化示范基地承担国家高技术产业化示范工程3项河北省中药注射剂工程技术中心国家级企业技术中心也是国内唯一一个中药注射剂技术研发国家地方联合工程实验室。7一、快速发展的神威药业集团一、快速发展的神威药业集团新工艺、新技术应用：我公司率先将全自动动态逆流提取技术、膜分离技术、全自控大孔树脂吸附技术、二级反渗透加EDI制水技术、全自控水浴灭菌技术、二氧化碳超临界萃取技术等多项先进技术，集成用于中药制剂生产，目前在国内尚属首家。•在前期实现生产过程自动控制的基础上，我公司再次将近红外在线检测技术首次运用于中药注射剂生产的全过程。•以上先进技术的集成运用，对提高我国中药行业整体制药水平具有深远的战略意义。8二、中药注射液概况1954年问世的柴胡注射液，成为我国实现工业化生产的第一个中药注射剂品种，中药注射剂时代自此拉开帷幕。目前，国家食品药品监督管理局数据查询系统中关于中药注射液已有1299个批准文号，产品种类超过140种，生产厂家大约有307家，每年有4亿人次使用中药注射液,每年产业销售额超过200亿元。二中药注射液现状二中药注射液现状中药注射液品种众多，如：参麦注射液、柴胡注射液、香丹注射液、黄芪注射液、红花注射液、参附注射液、乌头注射液、银黄注射液、地龙注射液、丹红注射液、清肝注射液、蟾酥注射液、苦木注射液、清热解毒注射液、灯盏花素注射液、鹿茸精注射液、穿心莲注射液、舒血宁注射液、心脉隆注射液、莲必治注射液、热毒宁注射液、板蓝根注射液、双黄连注射液、复方麝香注射液、冠心宁注射液、清开灵注射液、茵栀黄注射液、痰热清注射液、肝欣桐泰注射液、野菊花注射液、消癌平注射液、人参多糖注射液、得力生注射液、脉络宁注射液等二中药注射液现状清开灵注射液：河北神威药业有限公司广州白云山明兴制药有限公司广东永康药业有限公司河南神农制药厂吉林金麦通制药有限公司山西太行药业有限公司张家口长城药业有限责任公司北京中医药大学药厂吉林省集安益盛药业股份有限公司质量良莠不齐二中药注射液现状基础研究不充分制备工艺的合理性有待考察15药品不良反应信息报告（2013年）2014年05月14日发布二中药注射液现状药效物质基础不清楚导致不良反应发生作用机理和体内代谢过程不确定限制了合理用药质量控制标准缺乏为安全性问题根源来源天然作用靶点多不良反应发生率低生物利用度高疗效确切中药注射液的优势中药注射液的优势二中药注射液现状二中药注射液研究现状中药注射剂产业之“困”——药材来源复杂多变道地之殇气候之殇炮制之殇渠道之殇伪优劣17二中药注射液研究现状中药注射剂产业之“困”——工艺粗放，无统一标准自动化程度不高无过程控制具体工艺参数未列入国家标准18二中药注射液研究现状中药注射剂产业之“困”——成分复杂，质量难于控制单一指标成分控制，难以保证中药注射剂百余种成分的批间均一性过程控制难度高，使得成品率降低，进而导致生产成本和产品价格上升微量成分的不可控性，加重临床用药风险19在临床上，中药注射剂往往会与其他化学药品联合使用，药物使用不当，滥用现象非常普遍；缺乏系统的药品风险防控体系，缺乏紧急处置不良反应的经验和手段。二中药注射液研究现状中药注射剂产业之“困”——中药注射液被临床滥用总体思路具有自主知识产权的中药注射剂全面质量控制体系安全评价合理应用标准提高过程控制原料保障药材GAP种植研究药材最优化调配软件技术先进工艺装备信息化集成近红外在线检测与控制全物质成分解析提升国家药品标准(类)过敏物质体外筛选体系专属试验模型建立与评价药效作用机制研究组方配伍基础研究体系提升中药注射剂产品质量、临床应用安全性，指导临床合理用药中药注射剂产业技术难题面向临床应用需求突破10项关键技术形成5大中药注射剂产业技术支撑建立全面质量控制技术成果体系21三、中药注射剂安全性再评价举措原料控制三、中药注射剂安全性再评价举措原料控制-固定基原与产地钱忠直：“中药注射剂生产的第一车间是田间地头，第二车间在工厂。”说明中药材源头控制的重要性。药材的有效成分受生长期、生长地、用药部位等影响，只有原料固定了基原、药用部位、产地、采收期、产地加工，才能有效地保证原料质量的稳定。如黄芪在中国药典中虽有两种符合要求的种属，蒙古黄芪和膜荚黄芪，种属不同，在成分上会存在一定的差异，因此需要固定一个基原，如蒙古黄芪，而蒙古黄芪主产区在内蒙古、山西及黑龙江，这就要求进一步固定产地为主产区一带，建立自己的药材基地。规范化种植建立GAP基地山东平邑金银花基地规范化种植建立GAP基地安徽宁国前胡基地规范化种植建立GAP基地江西湖口栀子种植基地规范化种植建立GAP基地吉林吉安人参加工基地规范化种植建立GAP基地四川三台麦冬基地规范化种植建立GAP基地甘肃民乐板蓝根基地规范化种植建立GAP基地甘肃陇西黄芪基地二、研究与开展措施2.1药学研究•原料控制-加强贮存与运输管理中药材的贮存方法需要根据药材性质与易发生变异的内外因来确定。如中药材本身的含水量过高，则不利于贮存，易发生霉变等。因此需要严格控制中药材含水量，一般要求不过10%。应根据中药类六大成分选择合适的贮存方法。1、生物碱类中药易氧化、分解，需避光保存；如麻黄2、苷类药材中的酶在水分高时活性增加，加速苷的水解，需干燥保存；如黄芪3、鞣质类药材易氧化变色，需密闭保存；如红景天4、油脂类药材受光线、温度、水分易酸败，需避光、低温、干燥保存；如黑芝麻5、挥发油类药材受高温易挥发，需低温保存；如降香6、植物色素类药材需低温阴凉处保存；运输环节同样应该考虑中药特性，选择合适的方法与环境，保证药材质量与药效。三、中药注射剂安全性再评价举措原料控制-质量标准控制增加必要的质量控制项目以保证原料质量。增加二氧化硫残留、重金属、农药残留检测，保证原料绿色无污染；增加指纹图谱检测，保证原料稳定性；增加中红外光谱检测，有效辨识提取物真伪；增加必要的理化检测，建立与中药注射剂初步的关联。如冠心宁注射液中需要检测原儿茶醛，则在丹参药材中增设该检测项。三、中药注射剂安全性再评价举措•原料控制-中药材与制剂相关性控制•代表成分相关性控制：以代表成分原儿茶醛来衡量丹参质量指标之一，并与冠心宁注射液以原儿茶醛为桥梁，建立了相关性控制关系。•指纹图谱控制相关峰：参麦注射液中的1~28号峰均来自红参药材，峰形相似。红参药材中14~20号峰的峰面积较小，1~3、6~8、23号峰的峰面积较大。三、中药注射剂安全性再评价举措建立适用于注射剂的高于国家标准的药材质量内控标准34三、中药注射剂安全性再评价举措对药材、饮片的形态学特征和传统鉴别方式展开标准化研究，定向培养中药材中药饮片高级鉴定师20余名建立包含中药材真品、劣品、伪品在内1700余种样本的中药材标本库，药材品种覆盖目前已上市中药注射剂品种全部原料药材35已实现板蓝根、金银花、栀子、麦冬、红参及银杏叶等原料药材的最优化调配，保证提取液在多个有效（指标）成分含量上差异小于5%。以板蓝根原料药为例指纹图谱相似度评价指纹图谱相似度分布神威批板蓝根相障成品质量一致性神威10批板蓝根相似度均大于0.9，保障成品质量一致性三、中药注射剂安全性再评价举措首次提出一种原料药材最优化调配方法36核心技术专利研究确定“最优药材”标准，以“质量最优化”为目标，在不改变处方剂量的前提下，将多地域、不同品质的同种药材进行调配，实现了中药注射剂品质的源头保障。研究确定“最优药材”标准，以“质量最优化”为目标，在不改变处方剂量的前提下，将多地域、不同品质的同种药材进行调配，实现了中药注射剂品质的源头保障。三、中药注射剂安全性再评价举措品质保障·水在用水方面，按照高于国家标准的公司内控标准进行检验公司纯化水采用目前世界上最先进的二级反渗透加EDI在线控制技术制备，每两小时检测部分项目，每周全项检测一次（含游离碳检查）注射用水方面，每天生产前对储罐和管路进行取样检验，对影响产品质量的细菌内毒素等指标重点监控三、中药注射剂安全性再评价举措选用合适的溶媒以水为溶媒提取全部采用纯化水，减少细菌和热原的引入用乙醇作溶媒时我们采用的是由自动混配系统来配制所需浓度的乙醇防止人为在配制时产生的差异中药生产过程智能控制理念中药指纹图谱近红外光谱关联建模：智能计算算法智能控制自动控制控制方法：智能控制算法基于过程参数(温度、压力、流量、时间)的控制基于中药内在质量(成分含量、相似度、纯度)效益最优的控制质控模式：拟人智能控制智能的三重含义基于中药内在质量、效益最优的控制现代中药生产过程(cGMP)执行器NIR光谱仪传感器工控机PLC生产过程控制自动控制智能控制三、中药注射剂安全性再评价举措采用先进的提取设备确保如下工艺参数的准确执行充分利用计算机控制技术，实现在线控制生产过程中的流量、液位、温度、压力、时间、密度等关键工艺参数，减少了人为差错，确保每批产品质量均一，此项工程被国家发改委列为国家高技术产业化示范工程，荣获国家高技术产业化十年成就奖。（1）溶媒的加入量（2）提取的温度（3）提取时间（4）提取的次数（5）浓缩时的相对密度1.HPLC指纹图谱多指标成分定量,整体相似度,纯度,…2.采集样品光谱3.优化、检验,建立HPLC/NIR关联模型ReportSample#081897-049ComponentA81.55%ComponentB5.38%ComponentC13.06%1.测定未知样品光谱2.调用预测模型3.得到预测结果ComponentABCUnits%%%spectrum171.307.0321.67spectrum279.303.0617.64spectrum378.408.3413.26spectrum484.034.3211.65…………spectrum1185.021.3413.64spectrum1278.343.8517.81近红外光谱定量分析基本流程建立模型分析样品摘自布鲁克公司三、中药注射剂安全性再评价举措•以产品中间体近红外光谱（NI