抗肿瘤药物及临床评价

抗恶性肿瘤药物及临床应用杨静教授武汉大学基础医学院药理学系•恶性肿瘤常称癌症•治疗方法：局部治疗–外科手术–放射治疗全身治疗:药物治疗化疗强调全身治疗抗恶性肿瘤药物(antineoplasticdrugs)抗恶性肿瘤药物发展的三个阶段抑制免疫功能的药物细胞毒剂40年代50年代后调节免疫功能药物70年代后抗恶性肿瘤药物诱导分化剂生物反应调节剂细胞毒类药物维A酸干扰素抗癌药凋亡诱导剂亚砷酸激酶抑制剂格列维克抗肿瘤转移药血管生成抑制剂肿瘤耐药逆转剂肿瘤基因治疗•恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展•从姑息性治疗向根治目标迈进•目前临床上约5％的恶性肿瘤可通过化疗治愈•但占所有肿瘤中90％的实体瘤治疗效果不佳•实体瘤治疗效果不佳原因：1.药物毒性反应–现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤–化疗时用量受限的关键因素2.肿瘤细胞产生耐药性–化疗失败重要原因•按生物化学机制分–干扰核酸生物合成的药物–直接影响DNA结构和功能–干扰转录过程和阻止RNA合成–干扰蛋白质合成与功能–影响激素平衡一、抗肿瘤药分类•按药物化学结构和来源分类–烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类)–抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)–抗肿瘤抗生素(丝裂霉素)–抗肿瘤植物药(紫杉醇)–激素(雌激素)–杂类(铂类配合物和酶等)•按药物作用的周期或时相特异性–周期特异性药物：烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类)抗肿瘤抗生素(丝裂霉素)铂类配合物–周期非特异性药物：抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)长春碱类•细胞生物学机制•生物化学机制二、药理作用机制细胞群体动力学1.无增殖能力或已分化2.静止期(G0期)细胞3.增殖期细胞G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有丝分裂期•细胞生物学机制•肿瘤细胞群包括–增殖细胞群–静止细胞群(G0期)•生长比率(growthfraction,GF)=•增殖细胞/全部肿瘤细胞肿瘤细胞增殖周期和药物作用S期G1期G2期M期G0期细胞增殖周期死亡无增殖能力CCSACCNSA烷化剂、抗癌抗生素、铂类长春碱类抗代谢药•G1/S期,S/G2期,G2/M期存在调控机制•抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制–对不同周期肿瘤细胞杀伤–延缓细胞周期的时相过渡–杀灭增殖周期各时相瘤细胞–作用强、迅速杀灭肿瘤–剂量反应曲线接近直线CCNSA破坏DNA的结构和功能烷化剂：氮芥、环磷酰胺铂类配合物：顺铂、卡铂抗生素：丝裂、博莱霉素放线菌素–仅对周期某时相细胞敏感–对静止期细胞不敏感–作用较弱、较缓慢CCSAS期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷(Ara-C)巯嘌呤(6-MP)M期长春碱类细胞数%骨髓干细胞淋巴瘤细胞•细胞生物学机制干扰核酸生物合成直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡嘌呤嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管巯嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶羟基脲阿糖胞苷烷化剂,顺铂,丝裂霉素博莱霉素喜树碱放线菌D阿霉素,柔红霉素三尖杉酯碱L-门东酰胺酶长春碱类紫杉醇•化疗失败重要原因天然耐药性(naturalresistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药(acquiredresistance)最突出、最常见的是多药耐药性(multidrugresistance,MDR)或多向耐药性(pleiotropicresistance)三、耐药性机制•multidrugresistance,MDR•肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性•根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案–可提高疗效、降低毒性–延缓耐药常用抗肿瘤药物•此类药物又称抗代谢药•化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似•主要作用于S期,为CCSA抑制核酸生物合成的药物•甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)•结构与叶酸相似•与该酶结合力比叶酸大100倍•用于绒癌和儿童急性白血病•消化道、骨髓抑制、肝肾损害•用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷DNA合成受阻二氢叶酸还原酶MTX•氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)•抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成•另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA中•用于消化和生殖泌尿肿瘤•对骨髓和消化道毒性大•脱发、肝肾损害胸苷酸合成酶抑制药•阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)•抑制DNA多聚酶•掺入DNA中干扰其复制•与常用抗肿瘤药无交叉耐药•成人急粒、单核细胞白血病•严重骨髓抑制和胃肠道反应DNA多聚酶抑制药•破坏DNA结构•抑制拓扑异构酶活性•影响DNA复制和修复功能影响DNA结构和功能的药物•化学性质高度活泼•具有一或两个烷基•烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA•均属CCNSA烷化剂(alkylatingagents)•最早治疗恶性肿瘤的药物•含双功能烷化基团•用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤•高效、速效•尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogenmustard)•顺铂(cisplatin)•金属铂与DNA链上碱基交叉联结•抗瘤谱广•对睾丸癌效果最好•头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好•肾毒性铂类配合物•丝裂霉素(mitomycinC)•烷化作用•与DNA双链交叉联结•抑制DNA复制、或使DNA断裂•抗瘤谱广•骨髓抑制明显而持久破坏DNA的抗生素•喜树碱(camptothecin,CPT)•真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构•喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性拓扑异构酶抑制药•嵌入DNA碱基对之间干扰转录•阻止mRNA形成干扰转录过程和阻止RNA合成药物•多肽类抗生素•嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间•与DNA成复合体•阻碍RNA多聚酶合成RNA•抗瘤谱较窄•有放疗增敏作用放线菌素D(dactinomycin更生霉素)•嵌入DNA碱基对之间•阻止RNA转录及DNA复制•抗瘤谱广疗效高•对耐药肿瘤有效•心脏毒性阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星)•干扰核蛋白体功能•干扰微管蛋白聚合•影响氨基酸供应抑制蛋白质合成和功能药物•长春碱类•结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合•纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞•为CCSA•外周神经系统毒性微管蛋白活性抑制药•紫杉醇(paclitaxel)•促微管聚合,抑解聚•纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞•对多种耐药肿瘤疗效较好•对卵巢癌和乳腺癌疗效独特•三尖杉酯碱(harringtonine)•抑制蛋白合成起始阶段•分解核蛋白体•CCNSA•急粒效佳干扰核蛋白体功能药物•L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)•L-门冬酰胺为重要氨基酸•某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取•L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺•正常细胞所受影响较少•急性淋巴细胞白血病影响氨基酸供应药物•乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关•可用调节激素水平抑制其生长•激素全身作用广泛,易致多种反应影响激素平衡药物•泼尼松(prednisone)•抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解•治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤•作用快•但不持久,易产生耐药•对慢性淋巴性白血病可降并发症•对其它肿瘤无效,甚至加重糖皮质激素类•己烯雌酚(estrogens)•抑制下丘脑垂体•减少垂体促间质细胞素分泌•雄激素分泌减少•对抗雄激素的促进前列腺作用•对抗绝经期乳腺癌雌激素类•丙酸睾丸酮(testosterone)雄激素类•抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素•雌激素分泌减少•对抗雌激素作用•用于晚期乳腺癌、尤其是骨转移