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中药标准物质在中药质量控制中的应用马双成中国食品药品检定研究院中药民族药检定所主要内容✏一、概述✏二、国外中药标准物质的研制和管理概况✏三、中国中药标准物质的研制和管理概况✏四、中药对照物质的选择原则✏五、中药对照物质的技术要求✏六、中药对照物质的替代研究✏七、中药对照物质的应用✏八、展望一、概述药品标准物质定义：药品标准物质是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质。药品标准物质分类：•标准品，系指含有单一成分或混合组分，用于生物检定、抗生素或生化药品中效价、毒性或含量测定的国家药品标准物质。其生物学活性以国际单位（IU）、单位（U）或以重量单位（g，mg，μg）表示。•对照品，系指含有单一成分、组合成分或混合组分，用于化学药品、抗生素、部分生化药品、药用辅料、中药材（含饮片）、提取物、中成药、生物制品（理化测定）等检验及仪器校准用的国家药品标准物质。•对照提取物，系指经提取制备，含有多种主要有效成分或指标性成分，用于药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别或含量测定用的国家药品标准物质。•对照药材，系指中药材粉末，用于药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别用的国家药品标准物质。•参考品，系指用于微生物（或其产物）的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的国家药品标准物质，其效价以特定活性单位表示。药品标准物质的分类药品标准物质的建立药品标准物质的建立包括确定品种、获取候选药品标准物质、确定标定方案、分析标定、审核批准和分包装。1、品种的确定除另有规定外，根据国家药品标准制修订提出的使用要求（品种、用途），确定需要制备的品种。2、候选药品标准物质的获取候选标准品、对照品及参考品应从正常工艺生产的原料中选取一批质量满意的产品或从中药材（含饮片）中提取获得。候选对照提取物应从基原明确的中药材（含饮片）或其它动植物中提取获得。候选对照药材应从种、属来源明确的中药材获得。药品标准物质的建立3、药品标准物质的标定药品标准物质的标定须经3个以上有药品监督管理部门认可的实验室协作进行。参加单位应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式，标定结果须经统计学处理（至少需要5次独立的有效结果）。一般采用各协作单位结果的均值表示。药品标准物质的标定包括性质鉴定、结构鉴定、纯度分析、量值确定和稳定性考察等。4、分装、包装药品标准物质的分包装条件参照药品GMP要求执行，主要控制分包装环境的温度、湿度、光照及与安全性有关的因素等。药品标准物质采用单剂量包装形式以保证使用的可靠性。包装容器所使用的材料应保证药品标准物质质量。药品标准物质的使用药品标准物质供执行法定药品标准使用，包括校准设备、评价测量方法或者对供试药品进行鉴别或赋值等。药品标准物质所赋量值只在规定的用途中使用有效。如果作为其它目的使用，其适用性由使用者自行决定。药品标准物质单元包装仅限一次使用。药品标准物质溶液原则上临用前现配，不推荐保存标准物质溶液，除非使用者证明其适用性。药品标准物质的稳定性监测中检院建立常规的质量保障体系，对发行的药品标准物质采用定期的监测，确保药品标准物质正常储存的质量。如果发现药品标准物质发生质量问题，及时公示停止该批号标准物质的使用。国家药品标准物根据测定方法和使用对象不同，可分为生物标准物质和化学标准物质，由于使用要求不同，又把上述两类分为不同级别的标准物质，即国际的、国家的及工作用三级标准物质。化学标准物质根据不同用途分为：含量测定对照物质（包括内标物）、纯度或杂质检查用对照物质、鉴别用对照物质和校正仪器用对照物质。一、概述国家药品标准物质的基本要求：1.稳定性2.均匀性3.准确性一、概述标准物质的基本要求1、稳定性稳定性是指标准物质在规定的时间和环境条件下，其特性量值保持在规定范围内的能力。影响稳定性的因素有：光、温度、湿度等物理因素；分解、化合等化学因素和细菌作用等生物因素。稳定---表现在：固体物质不风化、不吸水、不分解、不聚合；液体物质不产生沉淀、不吸水、不发霉；气体和液体物质对容器内壁、瓶塞不腐蚀、不吸附等等。（物理和化学变化）2、均匀性•均匀性是物质的一种或几种特性具有相同组分或相同结构的状态。•所谓均匀性指的是物质各部分之间特性量值的差异不能用实验方法检测出来。这样，均匀性的实际概念就包括物质本身的特性和所用的计量方法的某些参数，例如计量方法的精密度(标准偏差)和试样的大小(实验取样量)等。•标准物质的均匀性是对给定的取样量而言。标准物质的基本要求标准物质的基本要求3、准确性准确性是指标准物质具有准确计量的特性。当用计量方法确定标准值时，标准值是被鉴定特性量之真值的最佳估计。国家药品标准物质的作用新药研发药品生产药品贸易药品监管实验室质量保证体系一、概述在药品生产中的作用•现代化的生产过程从原、辅料的检验、生产过程控制到产品质量检验都离不开分析检测工作，往往需要使用药品标准物质。•药物生产设备及分析仪器是否处于良好的质量控制状态，需要进行验证以及期间核查，也往往需要使用药品标准物质。在药品贸易中的作用药品的竞争首先是产品质量的竞争质量的竞争一部分要落实到产品标准——技术壁垒标准物质是质量标准的有机组成部分标准物质保证产品质量与检验结果的一致性，减少贸易纷争。在药品监管中的作用•缺少某种药品标准物质,影响药品检验和市场监管•制伪、掺假、中药中掺化学药在实验室质量保证体系中的作用•为了保证检测实验室始终处于良好状态，需要对检测体系和检测方法进行验证或期间核查，最简单有效的方法就是可以采用标准物质进行考察。•采用标准物质做长期质量控制图，以监视其检验能力的长期有效性，或者用标准物质评价测量结果的准确度。•在实验室认证工作中检查、询问、了解实验室的组织机构、仪器设备、工作环境、人员情况和管理制度是一方面，另一方面，还应进行实验检测结果的考核，选择标准物质最为准确可靠。中药对照物质研究始于1985年，根据《中国药典》及卫生部、国家食品药品监督管理局药品标准（中药成方制剂标准，新药转正标准，中药保健药品转国家药品标准，地方标准升国家药品标准等）收载使用对照物质的品种情况，已建立了中药化学对照品585种，对照药材720种，供中药材及中成药检验中使用，同时也为中药新药研制、中药科研提供了大量对照物质，取得了显著的社会效益。年版中药化学对照品对照药材对照提取物1985601601990100390199514394020002071520200528221811201046336916历版《中国药典》收载中药标准物质中药对照物质✏中药化学对照品（包括内标物）✏对照提取物✏对照药材中药对照物质是国家颁布的一种计量标准，它必须具备：✏材料均匀（同质性均匀性）✏性能稳定✏准确定值（溯源性）✏合法程序中药对照物质中药化学对照品是指中国药典及卫生部、国家食品药品监督管理局药品标准（中药成方制剂标准，新药转正标准，中药保健药品转国家药品标准，地方标准升国家药品标准等）收载使用的实物对照，属于化学对照品的范畴。中药对照物质（1）鉴别用中药化学对照品，主要用于中药材、中药饮片、中药提取物及中成药的薄层色谱、气相色谱等色谱法鉴别项目，纯度应达到95%以上；（2）含量测定用中药化学对照品，用于中药材、中药饮片、中药提取物及中成药的紫外分光光度法、比色法、薄层-紫外分光光度法、薄层扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等测定用，纯度要求98%以上。用于单体成分原料及其制剂的含量测定对照品，则视同化学药品对照物质对待，纯度要求在99.5%以上，其中也包括色谱法中的内标物质；根据用途分类：4类中药对照物质（3）杂质检查用中药化学对照品，用于中药材、中药饮片、中药提取物及中成药的薄层色谱、气相色谱等色谱法检查杂质、区分药材品种或毒性成分的限量检查等。根据使用目的应分别符合鉴别用或含量测定用对照品的纯度要求；（4）提取物和挥发油对照物，这是一类非单体成分对照物，用于薄层色谱或其他色谱鉴别用，要求其主要成分比例相对固定。根据用途分类：4类中药对照物质中药化学对照品的特点：（1）中药化学对照品的原料绝大部分由天然动、植物中提取得到。由于天然成分复杂，含量相对较低，部分单体稳定性差，提取得到一定数量的单体成分有相当难度；（2）中药化学对照品，无相应的国际对照物质和系统的文献资料，只能利用散在的原始文献资料。因此，中药化学对照品的制备除遵循一般化学对照品制备的原则外，还要对原料的选择、原料的提取精制技术、结构鉴定及纯度分析方法等进行认真的研究，以保证中药化学对照品的质量要求和品种增长的需求。中药对照物质对照药材系指经鉴定、标化合格后，用于鉴别原料药及其制剂的对照物质（包括原药材及其粉末），它作为与中药化学对照物质并行的对照物质，应用于中药材或中成药的薄层鉴别。中药对照物质对照药材是国家药品标准物质的一个重要组成部分，药品标准中规定使用的对照药材必须经过严格的标定。中国食品药品检定研究院负责中药对照药材原料的采集、标定、制备、分发、贮藏及保管等工作。中药对照物质药典管理机构国际药典（Ph.Int）WHO委托欧洲药事管理局（EDQM）美国药典（USP）美国药典会（USP）欧洲药典（Ph.Eur）欧洲药事管理局（EDQM）日本药典（JP）日本公定书协会（PMRJ）英国药典（BP）英国药典会实验室（BPCL）二、国外中药标准物质的研制和管理概况欧洲药典附录5.12referencestandards中定义标准物质广义上包含对照品、标准品和对照谱图，还可分为一级对照物质和二级对照物质，参考物质和有证参考物质。该导则规定了各种不同用途的标准物质的制备、生产、标签、储存和销售、再检测程序。美国药典在generalchapter11中对药品标准物质进行了规定。它将对照物质仅分为USPRS和USPAS（主要满足非药典内用途）两大类。并规定了标准物质的批号制度及正确使用方法等。二、国外中药标准物质的研制和管理概况引自-标准物质委员会审核确定持续的适用性监测二、国外中药标准物质的研制和管理概况欧洲药典：最新的EP7.0收载了162个中药材标准和75个中药制剂标准。欧洲药典各论中收载的中药标准一般包括三个方面：鉴别（显微鉴别和薄层色谱鉴别）、检查（重金属、农残、水分、灰分、可提取物等）、含量测定（活性成分含量测定）。目前欧洲药典对中药质量标准非常感兴趣，EDQM目前对中药标准物质候选物的需求很大。美国USP提供20多种对照提取物，同时也在开发新的植物药标准物质。二、国外中药标准物质的研制和管理概况EDQM特别强调含量测定用标准物质的赋值必须是和使用该标准物质的药典方法相关联，他们的标准物质赋值过程如下：1）EDQM准备试验方案并首先对标准物质候选物进行分析测定；2）试验方案和候选物样品发往协作标定实验室（一般是5个实验室）；3）各协作标定实验室按照试验方案进行分析测定并反馈试验数据；4）EDQM实验室对各协作标定实验室的试验数据进行评估；5）确定赋值并报告给专家委员会；6）专家委员会批准赋值。二、国外中药标准物质的研制和管理概况除了EDQM自己的实验室之外，他们的协作标定实验室一般来自欧洲官方药品质量控制实验室网，在协作标定研究的时候，一般会邀请药品生产企业的质控实验室参加。各协作标定实验室在按照试验方案标定完毕后，EDQM的实验室还会采用与标定方法不同原理的分析方法对候选物再进行分析检测以验证协作标定的试验结果，通常采用的分析测试方法包括：示差量热扫描（测纯度）、非水滴定、定量核磁和元素分析。二、国外中药标准物质的研制和管理概况药典要求温度EDQM采用的温度室温5℃2－8℃－20℃－15℃以下－20℃以下－20℃－80℃（如果可行）－50℃－80℃－80℃液氮二、国外中药标准物质的研制和管理概况标准物质主要的封装设备包括天平