人类疾病和基因组研究

恶性肿瘤研究人类疾病和基因组研究郑树浙江大学医学院附属第二医院浙江大学肿瘤研究所1,问题的提出CancerEpidemiologyRiskFactorsTargetsTobaccoObesityFamilialXenobioticsDietChronicInflammationAlcoholAsbestosUVRadiationHormonesViralLungBreastProstateOvarianUterineCervixBladder-KidneySkinBrainBoneColorectalHematologicPancreasLiverH&NStomachEsophagusIon.RadiationLungBreastProstateOvarianUterineCervixBladder-KidneySkinBrainBoneColorectalHematologicPancreasLiverH&NStomachEsophagusAdaptedfromISPOCancerEpidemiologyEnvironmentHostTobaccoObesityFamilialXenobioticsDietChronicInflammationAlcoholAsbestosUVRadiationHormonesViralLungBreastProstateOvarianUterineCervixBladder-KidneySkinBrainBoneColorectalHematologicPancreasLiverH&NStomachEsophagusIon.RadiationLungBreastProstateOvarianUterineCervixBladder-KidneySkinBrainBoneColorectalHematologicPancreasLiverH&NStomachEsophagusGene-EnvironmentInteractionAdaptedfromISPO2006年全国部分市县前十位疾病死亡专率及死亡原因构成(合计)顺位市县死亡原因死亡专率1/100000构成%死亡原因死亡专率1/100000构成%1恶性肿瘤144.5727.25恶性肿瘤130.2325.142脑血管病93.6917.66脑血管病105.4820.363心脏病90.7217.10呼吸系病84.9416.404呼吸系病69.2913.06心脏病71.8413.875损伤及中毒32.366.10损伤及中毒46.128.906内分泌营养和代谢疾病17.593.32消化系病17.003.287消化系病15.612.94内分泌营养和代谢疾病8.161.578泌尿生殖系病7.281.37泌尿生殖系病6.651.289神经系病4.950.93神经系病4.160.8010精神障碍3.440.65精神障碍3.770.73十种死因合计90.41十种死因合计92.32中国卫生部,2007年卫生统计提要2002年全球癌症发病1090万死亡670万现患2460万结直肠癌发病102.3万死亡52.9万现患280万（WHO,2002）全球癌症排位•发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌•死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌•现患排位：乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌(WHO2002)全世界新发病人：1090万/年(1010)（2002年）现患者：2460万(2240)我国新发病人：200万/年（2000年）现患者：250万死亡人：150万/年（2000年）城市：肺、胃、肝、肠、乳腺农村：胃、肝、肺、食管、肠肿瘤流行病状况天津市20年肿瘤谱变化前10位男性：肺癌、肝癌、食管癌、大肠癌、膀胱癌、胰腺癌、脑瘤、淋巴瘤、肾癌女性：肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、脑瘤上升癌:前10位男性：总112.72%上升:肾癌、肺癌、大肠癌、脑瘤女性：总49.28%上升:胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌发病率增加原因•人口增加及老龄化–男性：10.5%；女性：13.9%•危险因素变化–男性：8.6%；女性：3.8%主要可能因素:吸烟,肥胖,体力活动估计遗传性大肠癌（HNPCC及FAP）约5~10%Age-StandardizedIncidenceRatesLiverStomachAge-StandardizedIncidenceRatesLungCervixAnnualAge-adjustedCancerIncidenceRateAmongMalesandfemales(US1975-2003)发病率上升最快的肿瘤之一占全部肿瘤死亡的28%CACancerJClin2000;50:7中国肿瘤2000；9:435肺癌肺癌的发生率和死亡率全国肿瘤登记中心（30个肿瘤登记处）资料：发病率和死亡率在大多数地区占第一位城市:男性第一位、女性第四位大多数地区肺癌死亡/发病比的比例都接近1中国肿瘤2006;15:430中国肿瘤2006;15:570化学预防一级预防(1/3)二级预防(1/3)三级预防(1/3)预防复发生第二癌避免接触预防致癌物形成阻断交互作用早期诊断治疗致癌物前致癌物终致癌物启动细胞癌前病变恶性肿瘤形成临床癌扩散起始阶段(几十年)促进(十几年)癌变(几年/1-2年)进展期(几月)癌前癌变诊断&治疗病因多因素，多步骤(一)防治策略初筛精筛（筛诊）全体：≥30-40岁人群FOB+数量化评估模型高危人群大肠癌肠镜HBV+AFP肝癌B超、CTEB鼻咽癌鼻咽镜体检+数量化评估模型乳腺癌B超、钼靶拉网食管癌食道镜碘染HPV巴氏涂片子宫颈癌阴道镜“前移”对策干预阻断于：癌前病变，早期癌变阶段肿瘤防治战略前移,基础向临床的转化性研究(一)70年代我国大肠癌高发地区分布状况红色区域为高发地区美国结直肠癌死亡率下降死亡率下降5年生存率上升1975-2006年美国9地区标化死亡率和5年生存率变化情况数据来自SEER发病率下降CRCSurvival&Grading•5ys63.4%•TNMGrading：Ⅰ（T1-2N0M0）93.2%ⅡA（T3N0M0）84.7%ⅡB（T4N0M0）72.2%ⅢA（T1-2N1M0）83.4%ⅢB（T3-4N1M0）64.1%ⅢC（TanyN2M0）44.3%Ⅳ（TanyNanyM1）8.1%CRC发病与死亡下降可能原因•生活方式的改变•疗效更好的新药物•结直肠癌筛查2006年美国50-75岁人群中已有60.8%至少参加过一次筛查N:正常上皮A:腺瘤T:腺癌2.大肠癌发生途径正常粘膜上皮增生/息肉腺瘤早期癌5-10年筛查和干预进展癌2-5年发病率死亡率1.中国发病率持续上升3.各病期分布均匀并决定疗效优化的筛检方案（1）初筛（高危人群）:≥40岁，符合下列4项中的1项或以上:(1)免疫法FOBT(+)(2)一级亲属大肠癌史(3)本人肠息肉或癌肿史(4)有以下6项中2项或以上:u慢性腹泻;u慢性便秘;u粘液血便;u慢性阑尾炎;u精神刺激史;▼慢性胆道疾病史（2）复筛（肠镜）：肠镜（+）：诊治肠镜（-）：上述1项（+）每2-3年复筛上述2项或以上（+）隔1年复筛基于社区的结直肠癌筛查方案的比较和评价研究研究人群和社区：1、社区和人群：研究内容哈尔滨南岗区筛查区：保健办事处，69479人(原定5＋5万)对照区：哈西办事处，67551人上海市徐汇区筛查区：虹桥等社区，58834人(原定5＋5万)对照区：汇站等社区，33957人杭州市下城区筛查区：武林和天水街道，106698人(原定10＋10万)对照区：朝晖和文晖街道，93833人2、筛检对象：户籍在筛查区40－74岁所有个体。地区目标人群数*完成问卷人数完成FOB检查人数高危人群例数（40－74岁）（％）（％）（阳性率，％）杭州3234816860(52.12)13214（40.85）2412（14.31%）上海3143310766(34.25)8480人(26.98)964(8.96)哈尔滨140007817(56.21)7817（56.21）1354(17.32)合计7778135443(45.6)29511(38.0)4730(13.3)29511/35443(83.3)初筛顺应性筛查顺应性小结未参加初筛:77781–35443=42338（包括人户分离20%）问卷顺应性45.6%，FOB顺应性为38%若将问卷调查为初筛人群:问卷顺应性为100%(35443/35443)FOB检查顺应性为83.3%(29511/35443)初筛阳性:=高危人群:13.3%(4730/35443)问卷阳性及/或FOB阳性项目癌（％）腺瘤（％）溃结（％）息肉（％）合计(%)FOB阳性15（53.6）59（27.7）061（30.8）135（30）问卷阳性6（21.4）139（65.3）7（63.6）122（61.6）274（60.9）双阳性7（25）15（7.0）4（36.4）15（7.6）41（9.1）合计28（100）213（100）11（100）198（100）450（100）杭州、上海、哈尔滨三地区癌及癌前病变结果FOB阴性:癌+癌前病变：61%(274/450),FOB阴性:癌：21%（6/28）问卷调查发现较多癌前病变,问卷有助防治前移策略中国结直肠癌筛查早诊的特点采用问卷调查表和FOBT结合形式结直肠癌筛查问卷调查表在发现腺瘤和息肉病变嘉善2007-2009年筛查调查表阳性者2050例，检出肠癌12例，腺瘤176例，息肉322例仅调查表阳性者1776例，检出腺瘤癌变1例，腺瘤138例，息肉259例72.72%27.27%StageⅠ:5cases(25%),StageII:11cases(55%)StageⅢ:4cases(20%),StagingUnknown：2cases9.39%7.07%23.34%31.31%66.67%62.63%CRApolyp2009筛查技术指标初筛顺应性肠镜顺应性高危人群比例海宁89.8%79.6%16.5%嘉善88.9%78.0%12.6%杭沪哈三地45.6%34.8%13.3%海宁嘉善示范基地的筛查顺应性比大城市高一倍多?疾病发病率,死亡率下降----随访地区肠镜人数/癌例数癌检出率癌前病癌及癌前病变应检人数（％）（1/10万）变例数检出率（％）杭州967/2412222275.0723226.27（40.09）上海300/96441333.35720.33（31.12）哈尔滨383/13542522.1913335.24（28.29）合计1650/4730281700.042227.27(34.88)肠镜检查顺应性及检查结果癌前病变包括：腺瘤、非腺瘤性息肉、慢性溃疡性结肠炎ChallengeTheColonoscopycomplianceonly34.88%(1650/4730)Thedetectrate:27.27%(450/1650)ThecolonoscopynegativePopulation?Fig.1.Majorgeneticalterationsassociatedwithcolorectaltumorigenesis.PNASMarch18,2008vol.105no.114283–4288SiaˆnJonesetal机制Tumorigenesis.乳腺癌个体化辅助治疗TumorpT1-3低复发风险(18)pN0/pN1mi(2mm)consider21-geneassay中等复发风险(18-30)(评分)Tumor0.6-1cm高复发风险(31)伴不良因素*不良因素:脉管浸润核分裂像多组织学分级高AdjEndoAdjEndo+/-AdjChxAdjEndo+AdjChx预测化疗敏感性同样组织学表型、同样临床特征的患者给予同样的方案化疗，转归截然不同WHY???TheRecentConception:4PMedicineStrategicVisionPredictive预测Personalized个体化P