13疾病基因组学

疾病基因组学医学相关问题结构基因组学功能基因组学蛋白质组学基因组计划的应用疾病基因组学疾病的分子机制疾病的分子诊断疾病的分子治疗疾病的分子机制病原、病理和预后疾病的易感性遗传与环境的影响分子诊断：疾病的预测,药物耐受性，疾病的分型。分子治疗：药物靶,基因治疗分子诊断病原体检测疾病相关基因的鉴定、克隆药物的敏感性、耐受性分子治疗—药物基因组学基因靶标与药物开发个性化治疗分子诊断技术--病原体检测病原体：引起疾病的微生物和寄生虫的统称寄生性生物病毒、衣原体、立克次氏体、支原体、细菌、螺旋体、真菌、寄生虫正常微生物群、条件致病微生物IgnazSemmelweisIgnazSemmelweis1818—1865匈牙利医学家母亲的救星发现了产褥热的病因，并采用防腐剂进行预防，取得显著效果产褥热主要病原菌：葡萄球菌，链球菌，大肠杆菌，肺炎双球菌感染人的微生物超过400种，人一生可能受到150种以上的病原体感染口、鼻、咽、消化道、泌尿生殖道、皮肤自身免疫力病原体致病性的强弱侵入数量大肠杆菌.禽流感病毒(H5N1)avianinfluenzaAvirus单链RNA病毒8节段-ssRNA血凝素（HA）神经氨酸酶（N)人类免疫缺陷病毒(HIV)（humanImmunodeficiencyvirus）逆转录病毒（单链RNA病毒）RNA乙型肝炎病毒（HBV）聚合酶HBsAgHBcAg开环部分双链DNA病毒乙型肝炎流行病学HBsAgEpidemicity8%andabove=High2%-8%=IntermediateBelow2%=Low乙肝病毒分型及YMDD突变临床检测乙型病毒肝炎--由乙型肝炎病毒所引起的肝脏炎型损害，全球约有3.5亿乙肝病毒携带者，我国有60％的人群感染过乙肝病毒（HBV），其中乙肝病毒携带者占总人口的10％HBV10个亚型国际公认的慢性乙肝抗病毒治疗药物：干扰素和核苷类药物，拉米夫定YMDD突变Met-----ATGYMDDVal------GTGYVDDIle-------ATTATCYIDDATA突变影响了与拉米夫定的结合，造成HBV对拉米夫定敏感性下降。拉米夫定治疗HBV感染治疗过程与YMDD变异关系治疗过程研究例数（例）无变异（YMDD）变异治疗前139106（76%）33（24%）9个月3733（89%）4（11%）12个月3725（67.5%）12（32.4%）18个月167（43.7%）9（56.3%）24个月124（33.3%）8（66.7%）引自JVirol.Metods1999；83：181-187基因多位点检测系统检测出野生毒株中共存的低滴定度拉米夫定耐药病毒株及时改变用药--阿地福韦，减少有耐药性的病毒株引起症状恶化人类疾病大致分为三类：（一）单基因病（二）多基因病（三）获得性基因病基因病：以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类疾病大多直接或间接地与基因相关。分子诊断技术--疾病相关基因的鉴定疾病相关基因的鉴定与克隆（一）检测人类基因变异或突变（二）疾病时基因组差异表达分析（三）染色体制图定位及疾病相关基因克隆取受检者血液、口腔黏膜或其它细胞样品提取DNA、PCR扩增待测基因片段确定待测基因的基因型基因测序SNP分型凝胶电泳预测相应疾病的患病风险，分析不同药物体内代谢强弱（一）检测人类基因变异或突变单链构象多态性(SSCP)限制性片段长度多态性(RFLP)变性梯度电泳(DGGE)单核苷酸多态性（SNPs）等位型1等位型2单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）在人类两个个体之间大约每500—1000bp就有一个碱基差异，如果一个碱基位置发生的变异在0.1％以上的人群存在，这个位点就被定义为SNP位点。寡核苷酸杂交分析SNP和等位基因特异寡核苷酸杂交（二）疾病时基因组差异表达分析某一疾病或综合征基因组与正常基因组表达差异的比较。DNA芯片检测的差异表达谱（三）染色体制图定位及疾病相关基因克隆疾病基因定位：染色体原位杂交、染色体畸形分析、连锁分析疾病相关基因的克隆：已掌握疾病相关基因或及其产物的确切信息已掌握与疾病可能相关的基因预测资料对疾病相关基因毫无所知疾病相关基因克隆策略：功能基因克隆候选基因克隆定位基因克隆定位-候选基因克隆通过基因易感性的分析，确认特定疾病的好发性人群，对该人群进行生活或饮食方式的干预，促进其健康。通过对药物代谢相关基因的SNP检测，阐明不同患者间药物代谢及药效差别的遗传基础，根据不同患者的遗传背景施以优化治疗方案美国：药物副作用而入院的患者达200万人，因药物副作用而死亡的人数达10万人，占死亡原因的第4位心脑血管疾病相关易感基因位点检测高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率，发病率和死亡率高居首位，36%早预防、早发现、早治疗才是防止心血管疾病的关键基因名称基因型态与疾病的相关性血管紧张素转换酶DD型双链缺失增加心肌梗塞和缺血性脑卒中的患病几率，造成原发性高血压的危险因素。D型单链缺失增加心肌梗塞和缺血性脑卒中的患病几率。血管紧张素原TT增加原发性高血压和冠心病的发病几率，TT并且能够进一步增加ACE的DD基因型携带者发生脑梗死的危险性。TM增加原发性高血压和冠心病的发病几率。载脂蛋白EE2/E2容易形成高血脂，也更可能患动脉粥样硬化等与高血脂相关的疾病。E4/E4可以大大提高血浆胆固醇水平增加患老年痴呆的几率。第五因子AA携带者患静脉血栓的概率高。AG增加携带者患血栓病的发病几率。脂蛋白脂酶G280A突变中的AA基因型患动脉粥样硬化的几率升高。A1127G突变中的GG基因型患高脂血症的风险增加。心脑血管疾病遗传易感性多基因检测内容1、胆固醇代谢能力2、抗氧化能力3、动脉粥样硬化4、房颤5、肥厚性心肌病6、冠心病7、老年性痴呆症8、脑梗塞9、脑溢血10、深静脉血栓11、心肌梗塞12、原发性高血压个体化营养指导多基因检测内容1、对抗自由基2、过敏反应3、黄曲霉素代谢能力4、降压饮食5、酒精代谢能力6、铅中毒7、吸烟损伤8、维生素D利用能力9、叶酸、维生素B、B1210、饮酒损伤11、紫外线损伤肿瘤遗传易感性多基因检测内容1、DNA损伤修复能力2、毒物激活能力3、毒物代谢能力4、鼻咽癌5、大肠癌6、肺癌7、肝癌8、甲状腺癌9、膀胱癌10、肾癌11、食管癌12、胃癌13、胰腺癌14、前列腺癌代谢与免疫相关疾病遗传易感性多基因检测内容1、低密度脂蛋白代谢能力2、钙磷代谢调节能力3、免疫调控4、胰岛素抵抗5、炎症反应6、能量代谢7、Ⅱ型糖尿病8、单纯性肥胖9、多发性硬化10、高同型半胱氨酸血症11、高脂血症12、骨质疏松13、类风湿性关节炎14、贫血15、强直性脊柱炎16、全身炎症反应综合征17、支气管哮喘18、脂肪肝个体化用药指导多基因检测内容1、氨甲酰氮草2、苯妥英3、丙戊酸4、铂类化疗药物5、二氢氯噻6、氟尿嘧啶7、磺胺类药物8、甲氨蝶呤9、甲氧苄氨嘧啶10、咖啡因类药物11、泼尼松12、四氢氨基丫啶13、消胆胺14、硝酸甘油15、盐酸西布曲明16、异烟肼基因组学与肿瘤病因学致癌因子引起DNA损伤，可引起突变，如果关键基因功能改变，导致细胞异常增殖而发生肿瘤。鉴定隐性癌基因（肿瘤抑制基因anti-oncogenes）和显性癌基因oncogenesOncogenes：编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。它以显性的方式作用，对细胞生长起阳性作用，并促进细胞转化。它的发现可追溯到动物致癌病毒的研究anti-oncogenes：抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。许多肿瘤中发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活，失去细胞增生的阴性调节因素，从而对肿瘤细胞的转化和异常增生起作用。隐性作用性质抑癌基因失活与癌基因活化制图策略，鉴定标志物肿瘤基因组解剖工程，基因重排常导致癌基因失活分子诊断--临床诊断领域发展的热点，发展速度最快的市场2010年，全球体外诊断规模逾400亿美元；中国体外诊断市场150亿人民币2014年，全球的体外诊断市场规模预计达500亿美元，中国的体外诊断市场达到350亿元美国、欧洲、日本占据大部分的市场份额2009年，分子诊断占体外诊断的9.6%左右全球分子诊断发展速度达到10%；中国达20%，分子诊断的应用临床各科的诊断：肿瘤、感染、遗传，74%体检中心技术服务中心第三方检测机构微生物的快速检测市场2004年，集中在传染病诊断、移植分子配型2008年，肿瘤敏感性检测、遗传病筛查与诊断2012年，肿瘤个性化治疗、昂贵药物治疗监测、药物代谢基因组学等未来的发展趋势：POC检测、法医、人群健康筛查与体检、重大疾病预警与诊断、公众分子基因档案建立全球约有500多家分子诊断相关企业分子诊断技术提供商：LifeTechnologies、Agilent、Affymetrix、Gen-Probe；设备提供商BD、GE、西门子、OrthoClinicalDiagnostics、生物梅里埃、希森美康、贝克曼库尔特；药品提供商：雅培、罗氏、拜耳国内：达安基因、博奥生物、益生堂药业、匹基生物技术、厦门安普利、联合基因、上海浩源生物、杭州博赛、复星医药、华美生物等。