3P5制剂的质量控制(一)

富马酸沃诺拉赞片申报资料3.2.P.5质量控制22目录3.2.P.5制剂的质量控制................................................................................................................................33.2.P.5.1质量标准.................................................................................................................................33.2.P.5.2分析方法.................................................................................................................................43.2.P.5.2.1性状..............................................................................................................................43.2.P.5.2.2鉴别..............................................................................................................................43.2.P.5.2.3检查..............................................................................................................................43.2.P.5.2.4含量测定....................................................................................................................103.2.P.5.3分析方法的验证....................................................................................................................113.2.P.5.3.1分析方法学验证用样品.............................................................................................113.2.P.5.3.2有关物质方法学验证.................................................................................................113.2.P.5.3.3吡啶-3-磺酸方法学验证...........................................................................................213.2.P.5.3.4含量测定方法学验证................................................................................................283.2.P.5.3.5溶出度测定方法学验证............................................................................................323.2.P.5.3.6微生物限度检查方法学验证....................................................................................453.2.P.5.4批检验报告...........................................................................................................................453.2.P.5.5杂质.......................................................................................................................................453.2.P.5.5.1杂质情况分析............................................................................................................453.2.P.5.5.2杂质制定依据............................................................................................................463.2.P.5.6质量标准制定依据...............................................................................................................463.2.P.5.6.1质量标准....................................................................................................................473.2.P.5.6.2质量标准制定依据及产品检测结果.........................................................................51富马酸沃诺拉赞片申报资料3.2.P.5质量控制333.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准检验项目方法放行标准限度货架期标准限度性状感观本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色鉴别HPLC法（中国药典2010年版二部附录ⅤD)供试品溶液中沃诺拉赞峰保留时间应与对照品溶液中沃诺拉赞峰保留时间一致供试品溶液中沃诺拉赞峰保留时间应与对照品溶液中沃诺拉赞峰保留时间一致有关物质HPLC法（中国药典2010年版二部附录ⅤD)杂质Ⅰ：不得过0.4%、杂质Ⅱ：不得过0.4%、杂质Ⅲ：不得过0.4%、杂质Ⅳ：不得过0.4%、杂质Ⅴ：不得过0.4%、杂质Ⅵ：不得过0.4%、其他单杂：不得过0.4%、其他总杂：不得过1.5%杂质Ⅰ：不得过0.5%、杂质Ⅱ：不得过0.5%、杂质Ⅲ：不得过0.5%、杂质Ⅳ：不得过0.5%、杂质Ⅴ：不得过0.5%、杂质Ⅵ：不得过0.5%、其他单杂：不得过0.5%、其他总杂：不得过2.0%吡啶-3-磺酸HPLC法（中国药典2010年版二部附录ⅤD)不得过0.4%不得过0.5%含量均匀度含量均匀度检查法（中国药典2010年版二部附录XE）应符合规定应符合规定溶出度溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）≥90%≥85%微生物限度微生物限度检查法（中国药典2010年版二部附录ⅪJ）细菌数不得过1000cfu/g；霉菌和酵母菌数不得过100cfu/g；大肠埃希菌不得检出/g细菌数不得过1000cfu/g；霉菌和酵母菌数不得过100cfu/g；大肠埃希菌不得检出/g含量HPLC法（中国药典2010年版二部附录VD)含（C17H16FN3SO2）应为标示量的93.0%~107.0%含（C17H16FN3SO2）应为标示量的90.0%~110.0%富马酸沃诺拉赞片申报资料3.2.P.5质量控制443.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.2.1性状检查方法：感观具体试验操作：取本品，观察其外观性状。限度：本品应为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。3.2.P.5.2.2鉴别检查方法：高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)仪器与用具：高效液相色谱仪、十八烷基键合硅胶柱（5μm250mm×4.6mm）、电子分析天平、容量瓶、移液管、烧杯，PH计。试药与试剂：磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇、水。色谱条件：流动相：0.05mol/l磷酸二氢钾溶液（三乙胺调pH值至7.2）-甲醇（52:48）流速：1.0ml/min溶剂：流动相检测器：紫外检测器波长：230nm色谱柱：十八烷基键合硅胶柱（5μm250mm×4.6mm）具体试验操作：在含量测定项下记录的色谱图中，比较供试品溶液中沃诺拉赞峰与对照品溶液中沃诺拉赞峰的保留时间。限度：供试品溶液中沃诺拉赞峰与对照品溶液中沃诺拉赞峰保留时间应一致。3.2.P.5.2.3检查3.2.P.5.2.3.1有关物质检查方法：高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD)仪器与用具：高效液相色谱仪、十八烷基键合硅胶柱（5μm250mm×4.6mm）、电子分析天平、容量瓶、移液管、烧杯，PH计。试液与试药：磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇、水。试验条件：十八烷基键合硅胶柱（5μm250mm×4.6mm）；紫外检测器（检测波长为230nm）；流动相：0.05mol/L的磷酸二氢钾缓冲液（用三乙胺调节pH值至7.2）-甲醇（52：48）为流动相A，甲醇为流动相B，按下表梯度进行洗脱；溶剂：流动相A；流速：1.0ml/min。富马酸沃诺拉赞片申报资料3.2.P.5质量控制55梯度如下表：时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）01000231000452080501000601000具体试验操作：取本品细粉适量（约相当于沃诺拉赞25mg），精密称定，置50ml量瓶中，加流动相A适量，振摇，使充分溶解，加流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相A定量稀释制成每1ml中约含沃诺拉赞2.5μg的溶液，作为对照溶液。分别取杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ工作对照品各适量，精密称定，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中含各杂质均约为2.5μg的溶液，作为杂质对照品溶液。取富马酸沃诺拉赞工作对照品及杂质工作对照品各适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含沃诺拉赞0.5mg及各杂质均为2.5μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L的磷酸二氢钾缓冲液（用三乙胺调节pH值至7.2）-甲醇（52：48）为流动相A，甲醇为流动相B，按上表梯度进行洗脱，检测波长为230nm。取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质Ⅲ、Ⅰ、沃诺拉赞、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ依次出峰，理论板数按沃诺拉赞峰计算应不低于5000，且沃诺拉赞峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。计算公式：已知杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ：（Ax为供试品溶液中已知杂质的峰面积，AS为对照品溶液中已知杂质的峰面积，Wx为已知杂质工作对照品的称样量，Px为已知杂质工作对照品含量，Vx为已知杂质对照品溶液的稀释体积，V为供试品溶液的稀释体积，W为供试品的称样量）%5.0%tiAA其他单杂（Ai为供试品溶液中其