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微生物与疾病•病原微生物分类及主要特性•微生物的致病性和感染•抗感治疗和细菌耐药性•细菌遗传变异在医学上的实际意义•肿瘤与微生物病原微生物分类及主要特性•凡能引起人类、家禽家畜生病的微生物称为病原微生物•病原微生物有病毒、立克次体、螺旋体、细菌、真菌、衣原体等•细菌：原核，缺乏细胞器裂殖化脓性感染及伤寒、痢疾、百日咳等传染性疾病普通光学显微镜可见可被高温、干燥、紫外线、多种化学毒剂和抗菌素杀灭或抑制•病毒：非细胞型微生物，体积微小，能通过滤菌器，电子显微镜可见主要由核酸和包在核酸外的蛋白质外壳组成以复制形式增殖，只能在活细胞内生长增殖可以引起麻疹、流感、小儿麻痹症、脑炎等病疾绝大多数病毒对磺胺及抗生素不敏感•立克次氏体：介于细菌与病毒之间的微生物有相似细菌的形态结构和繁殖方式寄生在各种节肢动物体内（恙虫、虱、蚤），并通过这些节肢动物为媒介进行传播能引起斑疹伤寒、恙虫病等疾病对一些抗生素如氯霉素、四环素敏感，对磺胺不敏感螺旋体：介于细菌与原虫之间的一类微生物体形细长、弯曲，呈螺旋状具有细菌所有的基本结构二分裂繁殖可引起梅毒、回归热及钩端螺旋体等病真菌：真核细胞型微生物，细胞分化程度较高，有核膜、核仁和染色体，具有完整的细胞器出芽形成菌丝，产生孢子，及菌丝分枝断裂等方式繁殖可引起各种皮肤癣、白色念珠菌病等•病原微生物引起的传染病在历史上曾经给人类造成重大灾难，今天新的病原微生物又在向人类发起新的挑战微生物的进化或变异是微生物种群的特征，是导致新病原体出现的内在因素病原微生物仍在迅速进化，而人类的进化减慢了自然进化过程是建立在基因能改变活生物体去适应外部周围环境的性能的基础上，可现代人不仅几乎丧失了对生物圈的依赖性，而且自己去改变它，减弱了自然选择的作用由于对森林的侵袭，人类对野生动物种群和“野生动物肉食”接触的增多以及饮食的改变也产生了传播疾病的机会。森林被毁还可能改变了诸如疟疾和莱姆病等病的传播模式。尼帕病毒据认为是印度尼西亚的毁灭森林大火发生之后因蝙蝠载体进入邻国马来西亚之后才出现，这种病毒感染了集中圈养的猪，然后传给人类人类10大疾病排行•心脏病北美、欧洲、大洋洲主要的疾病，特别是老年人所受的此病威胁最大，仅美国每年就有75万人死于此病。在我国，健康杀手排行榜，第一名就是冠心病•恶性肿瘤(癌)根据世界卫生组织1984年公布的资料表明，全球每10个死亡者，其中有1人死于癌。而在百余种不同病变的痛症中，至今尚未发现有特效的治疗方法•脑血管病变（亦叫中风或脑溢血）中美科学家联合经过十年调查研究证实，心脑血管病是中国成人主要死亡原因•胃肠炎（包括痢疾）•流行性感冒及肺炎无特殊的预防和治疗方法，发病于世界各地，尤其是智利和墨西哥等南美国家的死亡率较高•支气管炎（包括肺气肿和气喘）吸烟，尘埃、空气污染以及环境中的致敏因子，促使着该病的发生和发展糖尿病糖尿病人合并出现脑梗塞的危险比一般人高2到4倍，心梗危险要高3到4倍。1/3的病人有肾病，1/4会合并心血管病，1/3可能有眼睛问题，糖尿病引发尿毒症，最终末期死于肾衰竭的占据首位，高达36.39%，还有很多糖尿病患者死于心脏病肝硬化病因至今莫衷一是，与过量饮酒及某些维生素的缺乏有关。持续的病毒复制可增加肝脏炎症和纤维化的发生危险，后两者是慢性乙型肝炎患者发生肝硬化的前驱表现结核病结核病是世界上主要传染病的死因，特别是多重耐药性结核病的暴发流行和严重危害性感染性疾病及外伤特别在不发达国家，儿童在此类疾病和外伤中死亡率较高微生物的致病性•细菌感染细菌在宿主体内生长繁殖，与宿主相互作用，导致宿主不同程度的病理过程传染来自宿主体外的微生物，通过一定方式从一个宿主传播到另一个宿主的感染•半数致死量(LD50)：一定时间内，通过一定途径，能使一定体重的试验动物半数死亡或者感染需要的最小细菌数或毒素量•毒力：致病细菌致病力的强弱程度，其物质基础是侵袭力和毒素侵袭力：病原菌突破宿主机体的防御功能，并能在体内定居、繁殖、扩散的能力，荚膜、菌毛、侵袭质等毒素：由病原菌产生，能对细胞、组织和机体内造成损害，并引起疾病的物质，分为内毒素和外毒素两种•内毒素：为革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖成分，只有当菌体自溶或人工裂解后才能释放出来中毒效应：内毒素对于机体作用无种的特异性，它主要引起发热、出血和心血管系统的衰竭。这种衰竭常称为内毒素休克(endotoxinshock)性质：耐热：100℃1小时不被破坏稳定性：不能用甲醛脱毒成类毒素免疫原性：特异多糖、非特异核心多糖的抗原性(多糖链上单糖的种类、构型、位置、排列顺序构成抗原的特异型，决定其多样性)青霉素对脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑膜炎疗效非常显著，加用激素类药物内毒素检测：除热原•外毒素：致病菌在胞内产生并释放到胞外的物质，称做外毒素。其多为蛋白质。外毒素可在机体内产生，也可在机体外适宜环境中产生生物活性及毒性效应：结构相似，功能差异显著对组织的高度选择性中毒症状各异中毒不会发生放热反应0.4%的甲醛脱毒成为类毒素外毒素毒性很强。最强的肉毒毒素1毫克纯品能杀死2亿只小鼠，其毒性比化学毒剂氰化钾还要大1万倍•白喉外毒素：损伤上呼吸道的细胞，使呼吸道上形成假膜，引起窒息•破伤风的外毒素：通过干扰突触的活性，引起肌肉痉挛•肉毒中毒毒素：影响突触的活性，它阻止了乙酰胆碱和神经传递素的释放，导致肌肉麻痹•没有毒性的蛋白质刺激机体发生免疫反应的能力（称为免疫原性）并未减弱。这种脱去毒性的外毒素称为类毒素。利用类毒素毒性很弱而免疫原性强的特点，可以做成预防针来进行免疫预防接种，使接种者通过自身的免疫系统产生足量的抗毒素，以预防以后可能入侵的外毒素产生菌的感染。目前用于预防白喉和破伤风的免疫制剂就是它们的类毒素区别要点外毒素内毒素产生菌多数革兰氏阳性菌，少数革兰氏阴性菌多数革兰氏阴性菌，少数为革兰氏阳性（如苏云金芽孢杆菌）存在部位多数活菌分泌出，少数菌裂解后释出细胞壁组分，菌裂解后释出化学成份蛋白质脂多糖毒性作用强，对组织细胞有选择性毒害效应，引起特殊临床表现较弱，各种类的毒性效应相似，引起发热、白细胞增多、微循环障碍、休克等免疫抗原性强，刺激宿主产生抗毒素较弱，甲醛液处理后不形成类毒素稳定性60℃半小时被破坏160℃2-4小时被破坏处理方式特定抗生素治疗为主消炎药物、抗氧化剂治疗为主•细菌致病的五要素：细菌能引起感染的能力细菌的毒力：菌必须具有较强的毒力才能致病，这是建立感染的基础。如结核杆菌具有极强的毒力，属典型的致病菌，但当减毒成为卡介苗后，由于丧失其毒力，成为非致病菌细菌侵入的数量：感染的发生，除细菌的毒力外，还需要有足够的数量。数量的多少，与细菌毒力强弱有关，还取决于机体的免疫力。如毒力强的鼠疫杆菌，数个细菌就可发生感染，而毒力弱的沙门氏菌，摄入数亿细菌才导致急性肠炎细菌侵入的门户：致病菌的侵入门户也制约其感染，如破伤风杆菌侵入消化道不会致病，而伤寒杆菌必须经口进入体内才会建立感染，鼠疫菌经虫媒介叮咬进入机体致病等机体的免疫力：同样面对鼠疫流行、流感流行、霍乱流行，有的人被感染患病，有的人则安然无恙，这就是机体免疫力的差异组织亲和力；组织亲和力决定细菌感染的进程。致病菌或毒素进入机体内，如不能与相关组织亲和（粘附、结合受体），就无法建立感染抗菌药物的作用机制及细菌耐药性•目前应用于临床的抗生素和抗菌药物有上百种，其中青霉素类50余种，头孢菌素类70余种，四环素类12种，氨基糖苷8种，大环内酯类9种作用机制抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁合成b-内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝氨酸损伤细菌细胞膜多粘菌素B、多粘菌素A、制霉菌素、吡咯类、杆菌肽抗生素的作用机制抑制细菌蛋白质合成四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、氨基糖苷类、夫西地酸抑制细菌核酸合成利福霉素类、灰黄霉素。喹诺酮类、新生霉素、香豆霉素•细菌耐药性的种类：天然耐药和获得耐药天然突变产生的耐药性即染色体遗传基因介导的耐药性，发生的频率相对较低诱发因素：物理因素(X射线、紫外线)、化学因素(氮芥、环氧类化合物)突变细菌：革兰氏阴性菌产生的头孢菌素酶、肺炎杆菌产生的青霉素酶获得耐药性或质粒介导的耐药性：耐药性质粒广泛存在于革兰氏阳性和阴性细菌中，几乎所有的致病菌均可具有耐药质粒•耐药性的发生机制：钝化酶或灭活酶的产生：细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效，β-内酰胺类抗生素及β－内酰胺酶抗生素的渗透障碍：由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能。由质粒控制的细菌细胞通透性改变使很多抗生素如四环素类、氯霉素、磺胺药和某些氨基糖苷类抗生素难以进入细胞内靶位的改变：有的细菌可改变靶位酶，使其不易为抗生素所作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使该酶与磺胺药的亲和力大为降低而引起对磺胺药耐药。细菌还可复制靶位而获得对某些抗生素的耐药性，如某些肺炎链球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌和金黄色葡萄球菌能改变其β-内酰胺类抗生素靶位的结构或产生一种新的β-内酰胺抗生素靶位，后者使抗生素的亲和力减低因而导致耐药性•细菌耐药性的防治措施：合理使用抗菌药物：一种抗菌药可以控制的感染则不任意采用多种药物联合，可用窄谱抗菌药则不用广谱抗菌药医院中严格执行消毒隔离制度，防治耐药菌的交叉感染，对耐药菌感染的患者应予隔离。医院中医务人员、尤其与病人接触较多的医生、护士、和护工等，应定期检查带菌情况新药物的寻找和研制：根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药细菌遗传变异在医学上的实际意义•细菌子代与亲代之间在形态结构，生理功能等方面的相似现象，称为遗传（heredity）。遗传使细菌的种属性状保持相对稳定。细菌子代与亲代之间存在程度不一的差异现象称之为变异（variation），变异使细菌的种属得以进化•从生物进化的观点看，稳定是相对的，变异是绝对的，它们即对立又统一细菌变异的种类形态结构的变异细菌在生长繁殖过程中受到不利因素的影响：不适宜的温度、酸碱度、化学药品、抗生素和免疫血清等，常可发生形态结构的改变。如某些细菌在青霉素、溶菌酶等的作用下，细胞壁被破坏或细菌合成肽聚糖障碍，形成没有细胞壁的细菌，不能维持其固有的形态，菌体呈现圆球形、长丝状或多形性，称为L-型细菌（L-form）。有鞭毛的变形杆菌在0.1%石炭酸琼脂培养基上生长，可失去鞭毛，通常把这种鞭毛丢失的变异，称为H-O变异菌落的变异细菌的菌落可分为光滑型（Smooth）、粘液型（Mucoid）和粗糙型（Rough）三类。当细菌菌落由S型变为R型时，细菌的毒力和抗原性等常会发生较全面地改变，多见于肠道杆菌。这种变异类型，常称为S-R变异毒力的变异细菌毒力的变异表现为细菌毒力的减弱或增强将细菌长期培养在人工培养基中，培养基中加入少量化学物质、抗生素或免疫血清等可降低细菌的毒力。如用于预防结核病的卡介苗（BCG：BacillaofCalmette-Gueria）是由卡介二氏将有毒力的牛型结核杆菌在含有胆汁、马铃薯和甘油的培养基中，培养13年，传230代，获得的一株毒力减弱、抗原型完整的细菌变异种将细菌由人工培养基中接种到易感动物体内，其毒力可以增强耐药性变异原来对某种药物敏感的细菌，可以发生变异而形成耐药性如金黄色葡萄球菌对常用的青霉素可产生耐药性对链霉素敏感的痢疾杆菌，如长期在含有链酶素的培养基中培养，可以形成对链霉素的耐药性细菌变异的物质基础•细菌变异的物质基础除菌体内的染色体外，还有染色体外的遗传物质—质粒，以及噬菌体遗传物质•细菌的染色体细菌的染色体是它的核质DNA。与其他生物细胞不同的是其缺少组蛋白，仅为一个环状双螺旋DNA长链，高度盘绕折叠并集中在胞浆中，无核膜包绕。如大肠杆菌染色体DNA约有5000多个基因，编码2000多种酶和其它结构蛋白•质粒（plasmid）质粒是细菌染色体外的遗传物质，由闭合的环状双股D