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临床肿瘤学概论复旦大学附属肿瘤医院肿瘤学教研组肿瘤的发病率正在不断地上升，已成为严重危害人类健康的常见疾病；发病率已超过了心血管疾病，上升到第一位；WHO，2000年癌症的发病率1000万，死亡620万；预测2020年，癌症的发病人数将增加50％，达1500万；我国最为常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。临床肿瘤学及其课程设置临床肿瘤学和相关学科临床肿瘤学(clinicaloncology):以人类肿瘤为研究对象，研究人类肿瘤发生、发展及其转归的规律，尤其临床特点、诊断、治疗和预后的学科。临床肿瘤学与其他临床医学学科的关系—密切、相互交叉临床肿瘤学的课程设置本课程的特点简要阐述肿瘤生物学、病因学和流行病学重点分析肿瘤的各种诊断技术和特点，以及各种治疗的原则和具体实施方法掌握各种诊断和治疗的原则，为进入临床学习肿瘤各论打好基础。绪论掌握肿瘤的基本概念定义良、恶性区别肿瘤生物学行为掌握肿瘤的生长和扩散的特征掌握癌基因和抑癌基因的概念肿瘤病理学掌握肿瘤的一般形态学特征认识病理诊断的重要性及应用熟悉肿瘤病理诊断新技术肿瘤的基本概念肿瘤(tumor/neoplasm)的定义1、易感细胞2、致癌因子长期相互作用3、多基因改变4、过度而异常的增生新生物肿瘤病变的基础是细胞增生，但关键是细胞分化异常；肿瘤过度生长的特点是失控制、无限制、不协调；已形成的肿瘤细胞具有“遗传性”，产生肿瘤性后代细胞；肿瘤病因众多，发病机制可能寓于基因的变化，消除诱因因子，肿瘤仍继续生长；肿瘤发展受内外环境中较多因素的影响，与机体（宿主）的免疫有一定关系。肿瘤的良/恶性(生长特性,危害程度)良性肿瘤(benigntumor)恶性肿瘤(malignanttumor)交界性肿瘤(borderlinetumor)三、良性肿瘤与恶性肿瘤的区别良性肿瘤恶性肿瘤生长速度慢快生长方式膨胀性扩展，边界清楚，浸润性扩展，破坏周围组织，肿瘤分化好差形态变异小大核分裂像不易见到增多复发一般不复发常复发生物学行为介于良性和恶性肿瘤之间的肿瘤称为交界性或中间性肿瘤也有人将主观上难以区别良恶性的肿瘤称为交界性肿瘤。肿瘤的基本术语和相关术语乳头状瘤（papilloma）鳞状、尿路上皮腺瘤(adenoma)腺、分泌上皮癌(carcinoma)肉瘤（sarcoma）淋巴瘤（lymphoma)白血病(leukemia)癌症(cancer)癌和肉瘤的区别癌肉瘤组织来源上皮组织间叶组织发病率较常见较少见，大体特点质较硬、色灰白、质软、色灰红、鱼肉状组织学特点多形成癌巢弥漫分布，转移多经淋巴道转移多经血道转移母细胞瘤(blastoma)畸胎瘤(teratoma)混合瘤(mixedtumor)间叶瘤(mesenchymoma)碰撞瘤(collisiontumor)瘤样病变(tumor-likelesion)非肿瘤性增生所形成自主性生长自限性真性肿瘤瘤样病变错构瘤(hamartoma)迷离瘤(choristoma)囊肿(cyst)增生(hyperplasia)正常细胞数目增加化生(metaplasia)一种终末分化细胞转变成为另一种分化成熟细胞分化(differentiation)原始成熟间变(anaplasia)肿瘤细胞失去分化癌前病变(precancerouslesion)肿瘤发生前的特殊阶段（防治）非典型(atypia)细胞学的异常异型增生(dysplasia)细胞学、组织结构异常原位癌(carcinomainsitu)瘤形成(neoplasia)上皮内瘤形成/上皮内瘤变(intraepithelialneoplasia)异型增生原位癌浸润性癌(invasivecarcinoma)所有恶性肿瘤都有癌前病变，但并非所有癌前病变多会发展成恶性肿瘤致癌因素去除，可以恢复到正常状态；致癌因素持续存在，可变成恶性肿瘤。癌前病变≠癌前疾病常见癌前疾病乳腺纤维囊性病结肠腺瘤性息肉病溃疡性结肠炎慢性萎缩性胃炎慢性胆囊炎合并胆石症慢性宫颈炎粘膜白斑慢性溃疡肿瘤学发展的历史1885年，Virchow《细胞病理学》奠定了形态学基础。20世纪50年代，DNA双螺旋结构，为肿瘤研究奠定了分子生物学基础。20世纪60年代，发现了白血病中异常的Ph染色体，EB病毒与鼻咽癌。20世纪70年代，成功分离出第一个病毒癌基因Src。20世纪80年代，成功克隆出第一个抑癌基因Rb，20世纪90年代，细胞凋亡相关基因、端粒和端粒酶的研究20世纪-21世纪初，DNA微阵列、组织芯片肿瘤学发展的现状现代肿瘤学从基因和分子水平阐明肿瘤发展的规律，对肿瘤本质有了更深刻的理解。（单一多因素）细胞和组织病理学诊断仍然是肿瘤诊断基础。（CTMRIPET）肿瘤治疗的三大疗法——外科手术、放射治疗、化学治疗肿瘤的生物学行为第一节肿瘤的生长生物学一、肿瘤细胞动力学(一)细胞周期与肿瘤正常细胞从一次分裂结束起到完成另一次分裂结束止称为一个细胞周期(cellcycle)。细胞周期可分为间期(interphase)G1期(DNA合成前期)生长和物质准备S期(DNA合成期)DNA复制G2期(DNA合成后期)检查、修复丝裂期(M期,mitoticphase)遗传物质分配细胞形态在间期似乎没有显著的变化,但在进行着活跃的生化代谢细胞经过有丝分裂处于细胞周期的细胞称为增殖细胞，这些细胞群对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感。而非增殖细胞可暂不增殖，称Go期细胞(休止细胞)，这些细胞群对抗肿瘤药物、放射治疗不敏感，可成为肿瘤复发的根源。也可为不再增殖的终末细胞（如神经细胞、肌细胞）。肿瘤发生的主要原因是细胞周期失调所导致的细胞无限制增殖正常细胞周期的调控3种类型内部调控分子细胞周期蛋白正调节（过度表达）细胞周期蛋白依赖性激酶调控中心细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子负调节（失活）生长因子癌基因抑癌基因2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人PaulNurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖肿瘤的生长速度与倍增时间,增殖比率和瘤细胞生成与丢失有关1．倍增时间(doublingtime，DT)指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间肿瘤细胞除G1期明显短于正常细胞外，S期、G2期和M期与正常细胞差别不大。2增殖比率(growthfraction，GF)指增殖细胞群(S期和G2期)在肿瘤细胞中的比率。增殖比率越大，对肿瘤药物越敏感3瘤细胞生成与丢失正常组织的细胞数增加与丢失保持动态平衡。（二）细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡(apoptosis)又称为程序性细胞死亡，是多细胞生物维持自身稳定的重要生理机制之一。意义清除多余的细胞、发育不正常细胞、有害的细胞参与免疫系统细胞的发育和克隆选择细胞凋亡的形态学和生化特征细胞缩小细胞质浓缩染色质凝集成星月体凋亡小体巨细胞摄取和清除核小体间DNA双链裂解，形成180-250bp大小及其倍数的核苷酸片断细胞凋亡产生的步骤信号传递细胞外因素进入细胞内（死亡受体）中央调控死亡基因——死亡抑制基因细胞结构改变细胞凋亡的基因调控细胞凋亡是一个多基因调控的过程促进细胞凋亡WP53、bax、Fas/APO-1、bcl-xs抑制凋亡Bcl-2、Bcl-x1细胞凋亡与肿瘤治疗策略肿瘤细胞凋亡疗法更有效地杀伤肿瘤细胞较少损伤正常细胞激活调亡促进基因Wp53，灭活凋亡抑制基因反义bcl-2（小剂量诱导凋亡，大剂量→坏死）细胞凋亡和细胞坏死的区别细胞凋亡细胞坏死起因生理或病理性病理性变化或剧烈损伤范围单个散在细胞大片组织细胞膜保持完整破损细胞器无明显变化肿胀、内质网崩解凋亡小体有无，细胞自溶基因组DNA有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂抹状调节过程受基因调控被动进行炎症反应无有细胞坏死与凋亡的形态区别左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体）2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。（三）细胞分化与肿瘤细胞分化（celldifferentiation）是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程。（干细胞——粒细胞）识别细胞分化的3项指标：细胞的形态结构生理功能生化特性肿瘤的基本特征之一是细胞的异常分化分化特征消失出现新的分化分化程度癌细胞的诱导分化和分化治疗作为肿瘤治疗的一条新途径（全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒白血病）诱导分化治疗（differentiatedtherapy)：是指一种应用诱导分化剂使恶性肿瘤细胞逆转为正常或接近正常细胞的治疗方法。常用诱导分化剂：维甲酸细胞因子（G-CSF、GM-CSF、IFN-等）抗肿瘤药物（阿糖胞苷、阿霉素等）其他（DMSO、TPA、ADC）（四）细胞信号转导与肿瘤（signaltransduction)信号转导是各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引起细胞基因表达改变的过程信号转导过程发生障碍或异常,导致细胞生长、分化、代谢、生物学行为的异常，发生肿瘤信号转导障碍、异常细胞生长细胞分化细胞代谢细胞生物学行为疾病/肿瘤发生增殖分化TNF/FAS－L转导通路促进细胞生长、分化、凋亡TGF－β转导通路不同效应MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶，mitogenactivatedproteinkinase)通道细胞分裂整合素（integrin)转导通路细胞黏附受体之一Wnt转导通路酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统JAK－STAT信号转导途径上述信号转导途径之间交叉激活，构成了一个引起各种疾病，包括肿瘤的发生错综复杂的网络二、肿瘤间质和血管形成(一)肿瘤间质为肿瘤提供营养和支架，有利于瘤细胞的生长为机体提供纤维屏障、免疫活性细胞和相应抗体，对肿瘤具有防御作用间质微环境直接影响细胞的黏附、移动、增殖、分化和侵袭，与肿瘤的生物学行为密切相关肿瘤间质的合成和降解受瘤细胞调控间质组成1.细胞外基质（ECM）胶原蛋白糖蛋白（纤连蛋白、层粘连蛋白等）蛋白多糖（硫酸软骨素、透明质酸等)2.其他间质细胞（纤维母细胞、巨噬细胞、肥大细胞和炎症细胞）血管、纤维素和组织液(二)肿瘤血管形成肿瘤生长分无血管期血管期(1-2mm)必须有新生血管形成，瘤细胞才能继续增殖肿瘤的生长是有血管生成因子和抗血管生成因子共同控制（表2-1）抑制肿瘤血管形成治疗肿瘤血管生成因子与抑制因子血管生成因子血管生成抑制因子碱性成纤维细胞生长因子转化生长因子β血管内皮生长因子血小板因子4转化生长因子α鲨鱼软骨提取物血管生成素－1血管生成素－2表皮生长因子（EGF)血管抑素白细胞介素－8内皮抑素血管生成素血小板反应蛋白肝细胞生长因子血小板源内皮细胞生长因子（PD－ECGF）抑制肿瘤血管形成是肿瘤治疗的重要策略之一作用广泛不诱导肿瘤细胞的耐药性多次重复应用不良反应少优点（三）淋巴管形成肿瘤的淋巴途径转移是肿瘤转移的一个重要途径，是判断病人预后和确定治疗方案的重要依据三、肿瘤的异质性异质性：细胞形态学、核型、表面标志物、生化产物、细胞增殖能力、转移能力、耐药性和对抗肿瘤药物的敏感性都有差异（耐药性）第二节癌基因和抑癌基因癌基因（oncogene）是存在于病毒或细胞基因中的一类在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列原癌基因的分类生长因子sis、mos、hst生长因子受体erbB、erbA、fms蛋白激酶src、yes、fgr、abl、rosRas基因产物H-ras、K-ras、N-ras核蛋白myc、myb、fos、jun细胞原癌基因的激活机制插入诱变病毒基因癌基因表达基因易位基因从染色体上正常位置移到另一染色体的某个位置基因扩增DNA过度复制基因突变基因在编码序列的特定位置上有一个或几个核苷酸发生改变抑癌基因基因的正常功能对肿瘤发生有抑制作用,它们的缺失或失活会导致细胞增殖的失控或癌变功能①编码转录子或作为细胞周期调节因子参与细胞增殖、分化