第十章--T淋巴细胞

第十章T淋巴细胞•T淋巴细胞（简称T细胞），来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺内发育成熟，故又称胸腺依赖性淋巴细胞。•T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和功能特征，T细胞可分为若干个亚群，各亚群间相互调节，共同发挥其免疫学功能。•T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用。第一节T淋巴细胞的分化发育一、T细胞在胸腺中的发育•胸腺是T淋巴细胞分化成熟的中枢免疫器官。由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子组成的胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。•胸腺造血微环境主要通过以下机制促进胸腺细胞的存活和分化：•分泌细胞因子或其他介质，是胸腺中T细胞成熟的重要条件；•表达的黏附分子通过与胸腺细胞上相应分子的结合，促进胸腺细胞的分化。•在上述因素的影响下，依据CD3以及辅助受体CD4和CD8的表达，胸腺中的T细胞可分为双阴性、双阳性和单阳性三个阶段。•在免疫系统中，每个T细胞克隆通过其抗原受体（TCR）特异性识别相应抗原，所有T细胞克隆组成了T细胞库，赋予了免疫系统可识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。因此，T细胞的分化发育过程也是功能性TCR形成的过程。•具有功能性识别抗原的淋巴细胞在发育分化为成熟T细胞后，在相应抗原刺激后发生活化和克隆的扩增，并分化为效应T细胞，产生效应分子，识别和清除相应抗原。•T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性TCR的表达、自身MHC限制性以及自身免疫耐受的形成。•1、T细胞受体（TCR）的发育•在胸腺中，αβT细胞约占95%～99％，γδT细胞约占1％～5%。•胸腺细胞在双阴性（DN）阶段β链基因开始重排，β链表达后即与前T细胞替代β链组装成一种pTα:β受体，表达于前T细胞表面，在IL-7等细胞因子诱导下，前T细胞增殖活跃，并分化为双阳性细胞（DP），此阶段pTα:β表达下调，细胞停止增殖，α链基因发生重排，开始表达有功能性的TCR。•2、T细胞发育过程中的阳性选择•T细胞发育进入双阳性阶段时开始表达CD4＋CD8＋（DP），CD3表达水平逐渐升高。•在胸腺皮质中，与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物或抗原肽-MHCⅡ类分子复合物以适当亲和力发生结合的DP细胞可继续分化为SP细胞；不能与抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ分子发生有效结合或结合亲和力过高的DP细胞在胸腺皮质中发生凋亡。此过程称为胸腺的阳性选择。•3、T细胞发育过程中的阴性选择•经阳性选择的DP细胞存活，进一步分化为SP细胞，使T细胞获得了在识别抗原过程中自身MHC限制能力。•SP细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺DC、Mφ表面自身抗原肽-MHCⅠ类或Ⅱ类分子复合物发生高亲和力结合者，则被删除，以保证进入外周淋巴器官的T细胞库中不含有针对自身抗原的T细胞，此过程称为胸腺的阴性选择，也是T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制。•经过胸腺中发育的三个阶段以及阳性选择和阴性选择后，具有单阳性标记的（CD4＋或CD8＋）T细胞，进入胸腺髓质区，成为能特异性识别抗原肽-MHCⅠ类或抗原肽-MHCⅡ类分子复合物、具有自身MHC限制以及自身免疫耐受的成熟T细胞，迁出胸腺，进入外周T细胞库。二、T细胞在外周免疫器官中的分化发育•从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的T细胞称为初始T细胞，主要定居于外周免疫器官的胸腺依赖区。•T细胞在外周免疫器官接触抗原后，最终分化为具有不同效应功能的T细胞亚群，调节性T细胞或记忆T细胞。第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用一、TCR-CD3复合物•1、TCR的结构和功能•T细胞抗原受体（TCR）是所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物。•TCR的作用是识别抗原。TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物。17MHC/抗原肽补体运铁蛋白TCRCD35CD28B7-2CD4CD8IL-2CD71CD58（LAF-3）CD2or丝裂原结合分子FcgR抗体T细胞表面分子组织胺17IL-2Rmitogen•TCR识别抗原肽-MHC分子复合物时具有双重特异性，既要识别抗原肽，也要识别自身MHC分子的多态性部位。TCR识别自身MHC分子的多态性部位也是T细胞识别抗原具有MHC限制性的原因。•TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成TCR的肽链有α、β、γ、δ四种类型。根据所含肽链的不同，TCR分为TCRαβ和TCRγδ两种类型。体内大多数T细胞表达TCRαβ，仅少数T细胞表达TCRγδ。•构成TCR的两条肽链均是跨膜蛋白，由二硫键相连。•2、CD3分子的结构和功能•CD3分子由γ、δ、ε、ζ和η五种肽链组成。通常CD3分子以非共价键与TCR结合形成TCR-CD3复合体。•CD3分子的功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号。-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-S-SCD3TCRCD3CD3-S-S--S-S-γεαβδεζζζη或ITAM细胞外细胞膜细胞内TCR-CD3复合物结构模式图二、CD4分子和CD8分子•成熟的T细胞只表达CD4或CD8分子，即CD4+T细胞或CD8+T细胞。•CD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程。•CD4：为单链跨膜蛋白，CD4分子的胞外区具有4个Ig样结构域，其中第一、二个结构域可与MHC-II类分子的β2结构域结合。•CD4分子与MHC-IⅠ类分子的结合可增强T细胞与抗原提呈细胞之间的相互作用，并辅助TCR识别抗原，同时还参与TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程。故CD4分子又称为T细胞的辅助受体。•CD8：是由α和β链借二硫键连接的异二聚体，两条肽链均为跨膜蛋白，两条肽链的胞外区各有一个Ig样结构域，能与MHC-I类分子重链的α3结构区结合。•CD8分子与MHC-I类分子的结合可增强T细胞与靶细胞之间的相互作用，并辅助TCR识别抗原，同时还参与TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程。故CD8分子又称为T细胞的辅助受体。三、协同刺激分子•初始T细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。第一信号由TCR识别抗原产生，经CD3分子将信号转导至细胞内。第二信号（或称为协同刺激信号）则由抗原提呈细胞或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应的协同刺激分子（受体）相互作用而产生。•在协同刺激信号的作用下，以活化的抗原特异性T细胞发生克隆扩增，并分化为效应T细胞。所以，协同刺激信号的基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应。•协同刺激信号的性质因T细胞所处的分化阶段以及接触细胞的不同而有所不同。•1、CD28•CD28是由两条相同肽链组成的同源二聚体，表达于90％CD4+T细胞和50%CD8+T细胞。是协同刺激分子B7的受体。B7包括B7-1（CD80）和B7-2（CD86），主要表达于专职APC。•CD28分子与B7分子结合产生的协同刺激信号在T细胞活化中发挥重要作用，诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白、刺激T细胞合成IL-2及其他细胞因子，并促进T细胞的增殖和分化。•2、CTLA-4（CD152）•CTLA-4表达于活化的T细胞，其配体也是B7分子，但CTLA-4与B7结合产生抑制性信号，下调或终止T细胞活化。•3、CD2•CD2分子又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2）或绵羊红细胞（SRBC)受体。其配体是CD58（LFA-3）。•CD2与CD58结合，可介导T细胞与APC或靶细胞之间的黏附，还为T细胞提供活化信号。CD2绵羊红细胞受体（SRBCR）LFA-2TTCD2/SRBCR•4、CD40配体（CD40L，CD154）•CD40L主要表达于活化的CD4+T细胞，CD40表达于抗原提呈细胞（B细胞）。•CD40L与CD40结合，一方面可促进抗原提呈细胞活化（B细胞），另一方面也促进T细胞的活化。四、丝裂原结合分子及其他表面分子•T细胞表面还表达多种能结合丝裂原的膜分子，与相应丝裂原结合后，可直接诱导静息T细胞的活化、增殖和分化。•ConA、PHA是最常用的T细胞丝裂原。PWM除诱导T细胞活化外，还可诱导B细胞活化。•丝裂原对T细胞的活化作用无特异性。•T细胞活化后还表达多种与效应功能有关的分子，如与T细胞活化、增殖、分化相关的细胞因子受体及可诱导细胞凋亡的FasL等。PHA72h第三节T淋巴细胞亚群•根据所处的活化阶段，T细胞可分为初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞。•根据表达TCR的类型，T细胞可分为TCRαβT细胞和TCRγδT细胞。•根据是否表达CD4或CD8分子，T细胞可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。•根据其免疫效应功能，T细胞可分为辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（Tc或CTL）、调节性T细胞（Tr）等。一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞•1、初始T细胞：是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。主要功能是识别抗原，无免疫效应功能。初始T细胞在外周淋巴器官内接受抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞。•2、效应T细胞：•3、记忆性T细胞：可介导再次免疫应答，接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化为记忆性T细胞和效应T细胞。二、αβT细胞和γδT细胞三、CD4＋T细胞和CD8＋T细胞四、Th、CTL和Tr细胞Th细胞•根据CD4+Th细胞所分泌的细胞因子不同，将其分为Th1、Th2和Th17三类效应Th细胞。•Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ，与Tc细胞的增殖、分化、成熟有关，因此Th1细胞可发挥细胞免疫效应。•Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，它与B细胞增殖、成熟和促进抗体生成有关，故可发挥体液免疫效应。•Th17细胞则通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生。初始CD4+T细胞还可分化为Th3和Ⅰ型调节性T细胞（Tr1）。•Th3细胞通过分泌的TGF-β对免疫应答发挥负调节作用。Tc细胞（CTL）•根据CD8+Tc细胞所分泌的细胞因子不同，分为Tc1和Tc2两种亚型。Tc1和Tc2具有相似的杀伤功能。Tc细胞通过TCR特异性地识别靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物，而对靶细胞引起杀伤作用。Tr细胞•其主要功能是在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用。•自然调节性T细胞（nTreg）：其表型为CD4+CD25+FoxP3+。•适应性调节性T细胞(iTreg)：表型与nTreg相同，即CD4+CD25+FoxP3+。主要有Tr1和Th3两种亚群。Tr1细胞主要分泌IL-10和TGF-β;；Th3主要产生TGF-β。•其他调节性T细胞：如CD8＋Treg，可抑制自身反应性CD4+T细胞活性和移植物排斥反应。特点自然调节性T细胞适应性调节性T细胞诱导部位胸腺外周CD25表达++转录因子Foxp3++抗原特异性自身抗原（胸腺中）组织特异性抗原和外来抗原发挥效应的方式细胞接触，分泌细胞因子主要依赖细胞因子，细胞接触功能抑制自身反应性T细胞应答抑制自身损伤性炎症反应和移植排斥反应，有利于肿瘤生长两类调节性T细胞的比较第四节T淋巴细胞功能•一、CD4+Th细胞的功能•1、CD4+Th细胞的亚群•初始CD4+T细胞→Th0→Th1、Th2、Th3和Th17细胞。•Th1、Th2和Th3细胞分泌的细胞因子不仅决定了每个亚群的免疫效应功能，还调控各亚群的形成和扩增。•Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF；•Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13；•Th1和Th2细胞都能分泌IL-3、GM-CSF等CK；•Th3细胞分泌大量TGF-β；•人Th0在IL-1β和IL-6细胞因子共同诱导下，可分化为Th17效应细胞。•2、CD4+Th细胞分化的调节Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-γIL-4IL-2IFN-γIL-4、5、6IL-10、13－－细胞免疫细胞因子对Th1和Th2细胞的调节作用体液免疫（二）CD4+Th细胞分化的调节局部微环境中的CK是调控Th0