三苯甲基类保护基在有机合成中的应用进展

StudiesinSyntheticChemistry合成化学研究,2014,2,28-40PublishedOnlineMarch2014inHans.://dx.doi.org/10.12677/ssc.2014.2100428ResearchAdvancesontheApplicationsofTriphenylmethyl(Trityl)ProtectingGroupsinOrganicSynthesisPanpanZhang1,TucaiZheng1*,RenjiangTao2,HaibinGuo2,ShengChen21CollegeofChemistryandMaterialsEngineering,QuzhouUniversity,Quzhou2LepingSafelyPharmchemicalsCo.,Ltd.,LepingEmail:*[e-mail]:Feb.7th,2014;revised:Feb.28th,2014;accepted:Mar.3rd,2014Copyright©2014byauthorsandHansPublishersInc.ThisworkislicensedundertheCreativeCommonsAttributionInternationalLicense(CCBY).(trityl),asprotectinggroupsinorganicsynthesis,especiallythereagentsandmainreactionconditionsontritylationanddetritylation,havebeenreviewedandsomerecentdevelopmentshavebeenintroduced.KeywordsTriphenylmethyl(Trityl),Tritylation,Detritylation,TritylChloride,Synthesis,Protection,Deprotection三苯甲基类保护基在有机合成中的应用进展张盼盼1，郑土才1*，陶仁江2，过海斌2，陈盛21衢州学院化学与材料工程学院，衢州2乐平市赛复乐医药化工有限公司，乐平Email:*[e-mail]收稿日期：2014年2月7日；修回日期：2014年2月28日；录用日期：2014年3月3日*通讯作者。三苯甲基类保护基在有机合成中的应用进展29摘要综述了三苯甲基类保护基在羟基、氨基及巯基保护中的应用进展，重点总结了保护(三苯甲基化)和去保护(去三苯甲基化)的试剂及主要反应条件，并介绍了国外近年的发展趋势。关键词三苯甲基，三苯甲基化，脱三苯甲基化，三苯基氯甲烷，合成，保护，去保护1.引言在多官能团化合物、天然产物等复杂有机物的合成中，官能团的保护和去保护是常用的重要策略之一[1]-[3]。羟基(包括醇羟基和酚羟基)和氨基为最常见的需要保护的官能团，多羟基化合物的选择性保护更是在糖化学、核苷和核酸化学等领域具有极其重要的意义[1]-[3]。三苯甲基及其类似保护基团由于具有易上易下并且条件温和、稳定性高和位阻大等特点，已发展成为最常用的羟基保护基团之一，特别在多羟基化合物的选择性保护方面更是独具优势[4]。国内外有关保护基的专著中对三苯甲基及其类似保护基团均有所涉及[1]-[3]，但专门总结三苯甲基保护基的综述不多，本文就近年国内外应用该类保护基的实例及三苯甲基化和脱三苯甲基化的方法进展进行总结，重点总结保护基连接与脱除的反应条件。最常用的三种三苯甲基类保护基团为三苯甲基(Tr)、对甲氧基三苯甲基(MMT)和二甲氧基三苯甲基(DMT)，图1。它们常被用于保护伯羟基，尤其对于多羟基化合物，在伯仲羟基之间选择性地保护伯羟基非常有效。在核苷和核酸合成包括固相合成过程中，Tr或DMT常被用来选择性地保护5’-羟基。它在碱性条件下非常稳定，弱酸性下很容易脱去。羟基与三苯基氯甲烷(TrCl)或二甲氧基三苯基氯甲烷(DMTCl)在室温下即可反应生成相应的醚，条件非常温和。2.三苯甲基在羟基保护中的应用张文睿等[5]以(R)-1,2-丙二醇为原料，经伯醇的三苯甲基保护、仲醇的异戊基化和脱三苯甲基反应合成了(R)-2-异戊氧基丙醇。其中伯醇与TrCl在Et3N/CH2Cl2中反应，收率86.7%。脱三苯甲基在CF3COOH/Et3SiH/CH2Cl2中进行，收率87.0%。杨思泉等[6]以D-甘露醇为原料，经四步反应制得3-苄基-(S)-甘油，再经伯醇的三苯甲基保护、仲醇的酯化等反应得到3-苄基-2-(8-叔丁基二苯基硅氧辛酰基)-1-三苯甲基-(S)-甘油，Scheme1。其中三苯甲基保护以TrCl为烷基化剂，在DMAP/Py中进行，收率97%。蒋兴凯等[7]报道(R)-缩水甘油先与TrCl在DMAP/Et3N/CH2Cl2得到三苯甲基(R)-缩水甘油醚，收率71%。再经与胞嘧啶的缩合开环、氨基保护、仲醇与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的缩合、同时脱三苯甲基和氨基保护基及磷酸酯水解得到广谱抗病毒药西多福韦，Scheme2，其中脱三苯甲基和氨基保护基在80%HOAc中进行，从氨基保护计三步总收率61%。单继雷等[8]以L-苹果酸为原料，经甲酯化、硼烷选择性还原、伯醇的三苯甲基保护、克莱森酯缩合、立体选择性还原、缩酮保护、脱三苯甲基等合成了降脂药匹伐他汀钙中间体(3R,5S)-3,5-二羟基-6-氧代-3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯，Scheme3。其中(3S)-3,4-二羟基丁酸甲酯与TrCl的缩合在Py/CH2Cl2中进行，以L-(-)-苹果酸甲酯计收率为72%。脱三苯甲基以10%Pd/C催化加氢，在MeOH/EtOAc中进行，收率89%。三苯甲基类保护基在有机合成中的应用进展30张青等[9]以1,3-丁二醇为原料，经硫酸催化双分子缩合、伯醇的三苯甲基保护、分离提纯、脱三苯甲基分别得到了3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇和3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇。三苯甲基化在TrCl/DMAP/Et3N/CH2Cl2中进行，脱三苯甲基在HCl/二氧六环中进行，收率分别为91.7%和47.2%。刘剑峰等[10]以(S)-2,3-缩异丙叉甘油醛为原料，经羰基还原、甲磺酰化、缩合、脱丙叉基、伯醇的三苯甲基保护、酯交换、脱三苯甲基等合成了西多福韦，Scheme4。其中(S)-N1-[2,3-二羟基丙基]-N4-苯甲酰胞嘧啶与TrCl在DMAP/Py/CH2Cl2中反应，收率81.3%。酯交换后以CF3COOH/CHCl3脱除三苯甲基，再以Me3SiBr/CH2Cl2水解乙酯，从脱三苯甲基计两步总收率68%。施小新等[11]报道β-胸苷与TrCl在DMF/Py中反应保护伯羟基，收率93%。在2’,3’碳间引入烯键后，MeOMeOOMeTrMMTDMTFigure1.StructuresofTr,MMT,andDMTasprotectinggroups图1.保护基Tr、MMT和DMT的结构HOOBnOHTrOOBnOHTrClPyTrOOBnOOTBDPSO63stepsScheme1.Functionalizationof3-benzyl-(S)-glycerolwithtritylationScheme1.3-苄基-(S)-甘油经过三苯甲基化的功能化1)胞嘧啶/Cs2CO3OOTrNNOTrOHNONMe22)DMFDMA1)TsOCH2P(O)(OEt)22)HOAcNNOHOPOOHOHNH2O3)Me3SiBr/MeCNNaH/DMFScheme2.ConversionofchiraltritylatedC3synthontocidofovirScheme2.三苯甲基化的手性C3合成子转化为西多福韦HOCOOCH3OHTrOCOOCH3OHTrOOOOOt-Bu3stepsOHCOOOOt-Bu2stepsTrClPyScheme3.HydroxyltritylationanddetritylationinpitavastatinintermediatesynthesisScheme3.匹伐他汀中间体合成中羟基的三苯甲基化和去三苯甲基化NNNHOPhOOHOHNNNHOPhOOHOTrNNNHOPhOOPOTrOOEtOEtTrClDMAP(1)CF3COOH(2)Me3SiBr(3)NH4OH,HClNNNH2OOPOHOOHOHTsOPOOEtOEtScheme4.HydroxyltritylationanddetritylationinasynthesisofcidofovirScheme4.西多福韦合成中羟基的三苯甲基化和去三苯甲基化三苯甲基类保护基在有机合成中的应用进展31以80%HOAc脱除三苯甲基，收率90%。姜玉钦等[12]在齐多夫定的合成中，采用了相似的方法，β-胸苷与TrCl在Py中反应得到伯羟基保护的产物，收率75.5%。在3’位引入叠氮基后，以80%HOAc脱除三苯甲基，两步总收率95%，Scheme5。刘世领等[13]报道β-胸苷与TrCl在Py/DMF中反应，得到伯羟基保护产物，收率93%。在3’位引入叠氮基后，以95%MeOH/浓盐酸脱除三苯甲基，收率89%。渠桂荣等[14]报道以核苷衍生物为原料，微波辐射下经三苯甲基保护伯醇合成了8种5’-O-三苯甲基核苷衍生物，收率67%~87%。姜宇华等[15]以葡萄糖为原料，经丙酮叉保护、碘化、脱碘等得到3,5-脱氧-6-O-三苯甲基-1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖，Scheme6。其中3-脱氧-1,2-O-异丙叉-α-D葡萄糖与TrCl在Py中反应，两步总收率62%。马宇平等[16]以β-D-甲基吡喃葡萄糖苷为原料，经三苯甲基保护、异丁酰化、脱三苯甲基、乙酰化及糖苷键水解合成了6-O-乙酰基-2,3,4-三-O-异丁酰基-β-D-吡喃葡萄糖。其中β-D-甲基吡喃葡萄糖苷与TrCl在Py中反应，收率65%。脱三苯甲基在90%HOAc中进行，与异丁酰化的两步总收率58%。焦岩等[17]以D-葡萄糖酸-1,5-内酯为原料，经三苯甲基保护、内酯开环、乙基化、脱三苯甲基等得到2,3,4,5-O-四乙基-D-葡萄糖酸-1,6-内酯，Scheme7。其中D-葡萄糖酸-1,5-内酯与TrCl在Py中反应，得到伯醇保护产物，内酯开环后与NaH/EtBr反应，三步总收率40%。脱三苯甲基在HOAc中进行，收率80%。温辉梁等[18]以蔗糖为原料，经三苯甲基保护伯醇、仲醇的乙酰化、脱三苯甲基、乙酰基迁移得到2,3,6,3’,4’-五乙酰基蔗糖，Scheme8。其中蔗糖与TrCl在DMAP/DMF/N-MMO中反应后，在2,3,4,3’,4’位引入乙酰基，两步总收率81.9%。脱三苯甲基在浓HCl/CH2Cl2/MeOH中进行，总收率72.4%。吴晓宇等[19]以蔗糖为原料，经三苯甲基保护伯醇、仲醇乙酰化得到三氯蔗糖中间体6,1’,6’-三氧-三OOHNHOHNOOMeOOHNTrOHNOOMeTrClONTrONOMeODMAPPyPPh3ON3NHOHNOOMe(1)LiN3/PPh3(2)HOAcScheme5.HydroxyltritylationanddetritylationinasynthesisofzidovudineScheme5.齐多夫定合成中羟基的三苯甲基化和去三苯甲基化OHOHOOOOTrOHOOOTrClOTrOOOII2,PPh3Py咪唑OOOOTrLiAlH4,THForPd/C,H2Scheme6.Hydroxyltritylationanddetritylationi