阿片类临床应用-徐世元

珠江医院？？报告日期：年月日南方医科大学珠江医院麻醉科徐世元阿片类药物的临床应用疼痛的分类阿片类药物及其分类阿片类药物的临床应用内容提要疼痛的分类阿片类药物及其分类阿片类药物的临床应用内容提要5疼痛的概况疼痛认知历程1979年国际疼痛研究协会提出疼痛定义1995年提出将疼痛列为第五大生命指征2004年发起全球镇痛日（10月11日）的号召，并将“疼痛治疗是人权”定为口号疼痛的定义疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快的感觉和情绪体验生理性疼痛病理性疼痛神经病理性疼痛炎症性疼痛炎症性痛觉过敏围术期疼痛—分类生理性疼痛(伤害性刺激疼痛)阿片类药物镇痛防止过强的生理性疼痛反应，演变为病理性疼痛反应神经病理性痛神经直接受损所致，可引起末梢和中枢神经的可塑性变化，即痛阈降低，具有痛觉过敏的特点联合用药炎症性痛手术造成局部组织损伤可直接诱导或通过释放细胞因子(IL-6、TNF-、IL-1等)、有丝分裂原和生长因子引起炎症反应，细胞因子具有很强的外周或中枢神经系统致痛作用同时可刺激COX及PGE2等大量释放，促使炎症性疼痛发生围术期疼痛—分类炎症性“痛觉过敏”包括损伤区的原发痛和损伤区周围的继发痛炎症性疼痛的特点是对伤害性刺激敏感性增强和反应阈值降低的“痛觉过敏”和非痛刺激(如触摸)引起的“触诱发痛”，以及在炎症区域有“自发痛”术后疼痛治疗难点多种药物复合镇痛—NSAIDs的作用环节围术期疼痛—分类阿片类药物痛敏及相关概念阿片类药物耐受耐受是指药物的效能降低，伴随剂量-效应曲线的右移阿片类药物痛觉过敏(Opioid-inducedhyperalgesiaOIH)应用阿片类药物后痛觉感受的程度增加，对伤害性刺激反应增强，表现为痛觉阈值下降痛觉超敏(allodynic)痛觉感受的程度增加，对伤害性刺激反应增强，不仅痛觉阈值下降严重，且对触、摸(如棉签、手指等)反应为不同程度的疼痛围术期疼痛—分类ConcernsOpioid社会成瘾性的担忧临床医师•恶心、呕吐•呼吸抑制•皮肤瘙痒•尿潴留•抑制肠蠕动•快速耐受•痛觉过敏病人不良反应阿片类药物的优势与副作用:212–27阿片类药物仍是围手术期镇痛基础用药疼痛的分类阿片类药物及其分类阿片类药物的临床应用内容提要阿片受体受体作用µ（µ1）脊髓以上镇痛、镇静（µ2）呼吸抑制，心动过缓，欣快感，瘙痒，缩瞳、抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ脊髓镇痛、镇静、致幻作用、利尿δ脊髓镇痛、呼吸抑制、附瞳、调控µ受体活性σ呼吸增快、心血管激动（HR加快、BP升高），致幻作用、瞳孔散大ε激素释放阿片受体有μ、κ、δ、σ、ε五个类型，其中μ受体又分为μ1和μ2两个亚型。阿片类镇痛药的作用机制药物通过与阿片受体结合发挥镇痛作用受体的种类：μ、δ、κ三种类型受体分布的部位：脑内：导水管周围灰质脊髓：罗氏胶质区(脊髓灰质)外周：胃肠道等临床目前应用的阿片类药物吗啡类(氢吗啡酮)芬太尼类部分激动—拮抗剂双向作用剂μ受体激动剂κ受体激动、μ受体拮抗剂抑制5-HT、NA吸收，μ受体激动剂μ受体激动剂、κ受体激动剂16镇痛级别药物镇痛强度非常强舒芬太尼1000芬太尼100-200瑞芬太尼100-200阿芬太尼40-50氢吗啡酮8-10布托啡诺4-6中等美沙酮1.5吗啡1纳布啡0.5-0.8喷他佐辛0.3弱可待因0.2杜冷丁0.1非常弱烯丙左啡喃0.07-0.1曲马多0.05-0.07阿片类镇痛药物镇痛强度参考表阿片类药应用现状世界范围内麻醉性镇痛药消耗量日益增加我国因管理政策偏严、医务人员顾虑，麻醉性镇痛药消耗量远低于发达国家和其他发展中国家哌替啶使用量逐年减少(甚至淘汰)吗啡和芬太尼类使用量逐年增加疼痛的分类阿片类药物及其分类阿片类药物的临床应用内容提要--枸橼酸舒芬太尼芬太尼家族的发展芬太尼1960年舒芬太尼1974年阿芬太尼1976年瑞芬太尼1996年德国2003年中国药代动力学瑞芬太尼舒芬太尼阿芬太尼芬太尼持续输注后半衰期3min30min50-55min＞100min器官依赖性代谢否是是是非特异性酯酶代谢是否否否芬太尼家族的药代动力学比较芬太尼家族药代动力和药效学特性芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼pka8.48.06.87.1Tα1/21-21-21-20.5-1.5Tβ½1.0-3.01.5-2.01.0-2.00.5-1.5起效时间1-2min1-3min30S30S峰效时间3-4min5-6min1-2min1min作用时间30min30min15min5-10min油水比860177813.417.9分布容积41.70.860.3-0.4芬太尼家族药代动力和药效学特性芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼代谢途径脱甲基脱甲基脱甲基非特异酯酶水解代谢产物无活性无活性无活性无活性排泄肾、胆汁肾、胆汁肾、胆汁肾、胆汁清除率13136.450(ml/kg/min)镇痛效能100100020-25134静脉等效剂量100ug15ug750ug100ug镇痛剂量1-2ug0.1-0.2ug10-20ug0.05-2ug血浆浓度0.20.0220.2(ng/ml)芬太尼家族镇痛作用药物效能最低有效血浆浓（ng/ml）吗啡120芬太尼1000.2舒芬太尼10000.02瑞芬太尼1340.2•1976年首次合成舒芬太尼•1984年被FDA批准在临床应用•欧美国家广泛用于麻醉、镇痛已长达近20年•湖北宜昌人福药业研发生产•协和药业于2003年正式由德国IDT公司引进舒芬太尼历史舒芬太尼药理特点亲脂性为芬太尼2倍，易透过细胞膜和血脑屏障镇痛持续时间为芬太尼的2倍静脉内用药的效价比是芬太尼10倍椎管内用药的效价比是芬太尼4-6倍呼吸抑制弱恶心、呕吐、瘙痒等发生率低项目\药品舒芬太尼芬太尼治疗指数（LD50/ED50)25211277效价比值5－101起效时间（min）1.3-37-8最大效应时间（min）6.26.8持续镇痛时间(min)芬太尼的2倍30安全范围：吗啡：70-90，杜冷丁：4-7舒芬太尼药效学特点有催眠作用小剂量使用有一定的镇静作用协同镇静催眠作用麻醉诱导平稳维持血流动力学稳定可减少其用量BowdleTA,WardRJ.requirement.Anesthesiology,1989;70:26-30.舒芬太尼药效学特点舒芬太尼抑制伤害性刺激反应强于芬太尼等效剂量时，术中去甲肾上腺素水平均低于芬太尼抑制诱导插管时的刺激反应适用开胸、心脏等手术舒芬太尼抑制伤害性刺激反应舒芬太尼术后呼吸抑制短而弱n=30,健康成,人三种剂量组：舒芬太尼®：0.1,0.2,0.4ug/kg，芬太尼：1.0,2.0,4.0ug/kg。正常对照反应数值以0.0表示。第一个数据点是用药后5分钟。ANESTHANALG1990;70:8-15舒芬太尼产生的通气抑制显著弱于芬太尼药代动力学参数舒芬太尼芬太尼血浆蛋白结合率(%)9384α1-酸性蛋白结合率(%)8444分布容积(L/Kg)2.94.1清除率（ml/kg.min）12.713.3排泄半衰期(min)160240持续输注(4h)后半衰期（min）30260舒芬太尼药代动力学特性•在体内经肝生物转化，形成N-去烃基和O-去甲基的代谢物，然后随尿和胆汁排出。代谢物基本无活性，24h内80％被排泄，仅2％以原形排泄；实验证明用药后，对肝肾功能影响少•舒芬太尼于给药后2.7h仅有2.5％的药物贮存于体内，因而再吗啡化的可能性小（芬太尼给药后5小时仍有25％以上的药物储存于体内)舒芬太尼药代动力学特性复合麻醉或全凭静脉麻醉舒芬太尼可应用于各类手术如：心胸、腹部、颈部、颅脑等手术术前用药：长托宁1mg或阿托品0.5mg安定10mg麻醉诱导：舒芬太尼0.2-0.3ug/kgTCI1.5-2ng/ml麻醉维持麻醉维持恒速输注TCI单次追加舒芬太尼0.2ug/kg/h0.7ng/ml10ug/次丙泊酚2-4mg/kg/h2-4μg/ml异氟醚1-1.5%1-1.5%1.5-2.0%术后镇痛硬膜外注射给药或鞘内注射给药静脉注射给药（PCA）PCA给药与芬太尼的效价比为5-10：1小剂量阿片类药物在椎管内镇痛中的应用产科采用CSE镇痛，复合小剂量阿片类药物，既可使产妇处于轻度镇静状态,对分娩所致的不适感反应淡漠，强化所选择镇痛方法的效果，且基本不影响新生儿Apgar评分。小剂量阿片类药物多选择芬太尼、舒芬太尼。近年临床实践表明舒芬太尼的应用优势更为显著静脉PCA镇痛推荐使用剂量为2ug/mlPCA设置为：负荷量5ug持续输注量2ml/h单次追加量0.5ml锁定时间15min产科镇痛产科镇痛舒芬太尼2.5-7.5ug，可鞘内注射鞘内注射舒芬太尼与芬太尼的效价比是4：1硬膜外镇痛推荐剂量：负荷量10-50ug持续剂量0.5ug/ml与0.125%布比卡因或0.2%罗哌卡因合用--盐酸瑞芬太尼(瑞捷)芬太尼（Fentanyl)1960年舒芬太尼(Sufentanil)1974年阿芬太尼(Alfentanil)1976年瑞芬太尼1993年临床试验1996年美国临床批准德国临床批准宜昌人福药业有限责任公司，2002年1月～2002年5月临床试验，2003年3月正式临床应用瑞芬太尼的发展史镇痛效应激动阿片受体产生镇痛作用直接作用于脊髓后角－抑制疼痛的发生激活脑干部位疼痛上行传导抑制通路作用大脑皮质－改变对疼痛的情绪反应瑞芬太尼的镇痛效价比芬太尼略强，约为吗啡的100～180倍哌替啶的600～1100倍盐酸瑞芬太尼◆盐酸瑞芬太尼是芬太尼家族新一代超短效麻醉镇痛药，为µ阿片受体激动剂，镇痛作用强◆作用时间短，停药后5～10min作用消失，与持续输注时间无关◆瑞芬太尼在体内通过非特异性酯酶代谢，重复或持续输液体内无蓄积◆给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术的需要快速、灵活调整盐酸瑞芬太尼药物代谢不受病人体内非典型胆碱酯酶的影响代谢不依赖器官功能，故肝、肾功能不全不影响其作用持续时间，无需调整剂量代谢与患者性别、年龄、体重及肝、肾状态无关2～12岁小代谢与成人无异盐酸瑞芬太尼临床麻醉镇痛的需求盐酸瑞芬太尼的特点药效强瑞芬太尼的镇痛作用与芬太尼相似起效迅速在人体内1min左右迅速达到血脑平衡作用消失快5～10min作用消失无蓄积作用独特的体内代谢方式（酯酶代谢）静脉滴注容易控制给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术的需要快速而精确地调整术后恢复迅速术后5～10min苏醒对肝肾功能影响小肝肾功能不全病人无需调整剂量盐酸瑞芬太尼体内无蓄积，作用5～10分钟消失持续注射或重复用药均不产生蓄积现象消除迅速静注时间长短不影响持续输注半衰期代谢物无生物活性CONTEXT-SENSITIVEHALFTIME01002003004005006000255075100AdaptedfromEganTD,etal.Anesthesiology.1993;79:881-892.MinutesSinceBeginningofContinuousInfusion10075502500100200300400500600FentanylAlfentanilSufentanilRemifentanilTimeto50%DecreaseinBloodConcentration(Minutes)药代动力学血脑平衡半衰期（min）持续输注后半衰期﹡（min）非器官依赖性代谢非特异性酯酶代谢芬太尼6.6262.5否否舒芬太尼6.233.9否否瑞芬太尼13.7是是阿芬太尼158.5否否注：﹡持续输注4小时后停止给药，作用部位药物浓度下降一半的时间特点一：苏醒迅速、恢复完全——GlassPSA.JclinAnesth.1995;7:558-563.——RevBrasAnestesiol,2001;51:146-159.药物治疗安全范围（LD50/ED50）喷他