阿片类性镇痛药及拮抗药

第三章阿片类性镇痛药及拮抗药（NarcoticAnalgesics）遵义医学院麻醉医学系芶大明[e-mail]第一节概述一、疼痛传导及调节机制（一）疼痛传导示意图（二）外周机制（外周敏感化）外周调节机制是通过伤害性刺激感受器周围释放或消除致痛物质而实现的。组织损伤后，引起神经递质释放，如P物质，谷氨酸、钾离子、乳酸、5羟色胺、缓激肽、组织胺、前列腺素等致炎因子。外周感受器敏感化。外周敏感化示意图（三）脊髓调节机制（中枢敏感化）脊髓调节机制是通过背角中枢神经递质或脊髓反射完成的特点是脊髓背角能通过传出冲动反回到外周伤害性感受区，进一步使外周感受器敏感化（主要是通过交感机制）脊髓本身也可因外周疼痛信号的传入而敏感化。脊髓敏感化示意图（四）脊髓水平上调节机制（中枢敏感化）脊髓水平上的网状结构、丘脑、大脑皮层等均参与疼痛的调节机制，其通路更复杂，也需要多种神经递质传递信号，在这些部位，阿片受体分布极为丰富，是阿片样物质参与调节疼痛的重要基础。这些部位的阿片样物质对疼痛信号的传递是抑制作用。PainstimulationmorphiaanalgesiaE:脑啡肽SP：P物质中枢性镇痛药的作用机制外周性镇痛药的作用机制非类固醇抗炎药二、镇痛药的分类情况（一）外周性镇痛药外周性镇痛药多属于环氧化酶(COX1、COX2)抑制剂;COX1抑制剂多有影响肾功能，胃肠道反应，和抑制血小板功能等副作用临床使用有很大的限制性;COX2抑制剂无上述副作用，但有心血管副作用但由于对呼吸、循环无抑制作用，门诊医师都可以使用。（二）中枢性镇痛药（麻醉性镇痛药）中枢性镇痛药多是阿片类药物,阿片类药物的镇痛作用效果最好，但多年来我们由于受到其成瘾性的捆扰，阿片类药物的使用远远不够。2001年，WHO统计：中国人占丹麦的1/100美国的1/80人均用量是印度的1/8排名在143位，处于最不发达国家范围。近年来我国阿片类药物的使用量呈直线上升，这主要是麻醉医师使用提升的数量。规律性地使用阿片类药物是不容易成瘾的（1/20000），远远低于社会自然成瘾率！最先发现这类药物是天然的阿片生物碱或阿片类生物碱的半合成物，衍生物，故又将这类药物称为阿片类药物。能与阿片受体结合并能不同程度地产生激动效应的天然的或人工合成的物质统称为阿片样物质（三、0pioidreceptors：自70年代以来，经过广泛的研究，已明确麻醉性镇痛药的作用部位是位于中枢神经系统的立体、专一性的阿片受体。阿片受体在中枢神经系统中广泛存在，在不同的部位，阿片受体激动后产生的效果不一样。外周神经也有阿片受体？这类物质主要存在于中枢神经系统，但也可以有免疫细胞（T、B淋巴细胞，单核细胞等）产生且不能通过血脑屏障正常机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂，包括β-内啡肽（β-endorphin）；亮啡肽（leu-enkephin）；和强啡肽（dynorphin）等，至今已发现有20余种阿片受体和内源性阿片样物质的发现，为解释麻醉性镇痛药的作用机理提供了十分重要的理论依据。Isoformsofopioidrecepterμ1受体：激动后产生脊髓以上水平的镇痛。μ2受体：激动以后产生呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性。к受体：激动后产生脊髓水平的镇痛，镇静、缩瞳，轻度呼吸抑制。δ受体：激动后可调控μ受体的活性。σ受体：激动后产生烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高。第二节、阿片受体激动剂一、吗啡（morphine）阿片：罂粟（papaversomniferum）未成熟果浆汁的干燥物吗啡是阿片中的主要生物碱，在阿片中含量约为10%，早在1925年科学家就把吗啡的化学结构确定。很多人工合成的阿片类药物都是以吗啡为基本结构而合成的。吗啡及其他有镇痛作用的阿片生物碱都具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的基本的骨架（一）吗啡的药理作用1、centralnervoussystem镇痛吗啡最突出的药理作用是镇痛，吗啡作用于脊髓、延髓和丘脑等区域的阿片受体而提高痛阈，使机体对伤害性刺激不再感到疼痛。吗啡对躯体痛和内脏痛都有效超前镇痛比后续镇痛效果好欣快感：吗啡可改变由疼痛引起的情绪变化而产生欣快感。缩瞳作用：吗啡的缩瞳作用可能是作用于动眼神经上的阿片受体所致致吐作用：吗啡作用于呕吐中枢可产生致吐作用。镇咳作用：吗啡作用于延髓孤束核的阿片受体而产生镇咳作用。降低颅内压：在通常情况下，吗啡使脑血流量减少，颅内压降低，如paco2增高，则可使颅内压上升。2、Respiratorysystem吗啡通过激活呼吸中枢的μ2受体而产生显著的呼吸抑制用，表现为呼吸频率减慢，潮气量下降。吗啡对呼吸中枢的抑制作用主要在于延髓呼吸中枢对二氧化碳的敏感性降低，同时外周的进颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的预反应性也降低。吗啡可释放组织胺，使支气管平滑肌痉挛3、cardiovascularsystem治疗剂量的吗啡对正常血容量的患者心血管系统无影响；吗啡对心肌收缩力无抑制作用；吗啡兴奋副交感神经，使心率减慢。吗啡对血管平滑肌有直接扩张作用，大剂量吗啡可使体循环、肺循环阻力下降，对充血性心力衰竭患者有利，特别适应急性肺水肿的治疗。4、其他系统urinarysystem使输尿管平滑肌张力增加，膀胱括约肌痉挛尿潴留Skin释放组织胺，使血管扩张，体温丧失；皮肤骚痒DigestiveSystem有止泻和致便秘的作用主要是由于提高胃肠道平滑肌的张力，抑制肠蠕动，主要抑制消化腺的分泌等多种由于由于奥狄氏括约肌收缩，胆道压力增高（二）pharmacoknietics1、吗啡肌注后吸收良好，15~30min起效，45~90min作用最强，肌注吗啡的作用持续时间可达4h。2、静脉注射后20min产生最大效应，吗啡入血后分布很广，只有极少部分（不到注射量的0.1%）能进入血脑屏障，但由于吗啡与阿片受体的结合率很高，如此小量的吗啡仍能产生很好的镇痛效果。3、吗啡的消除半衰期为2~3h，主要是在肝脏中分解，60~70%与葡萄醛酸结合，5~10%脱甲基后形成去甲基吗啡，均由尿中排出，另有10~15%以原形经肾脏排出，还有部分经胆道排出（7~10%）。（三）临床应用1、吗啡主要用于急性疼痛患者，尤其是适用于严重创伤、心肌梗塞、手术疼痛成人常用剂量为8~10mg，皮下或肌注。休克病人应采用静脉注射并适当减量。吗啡还是治疗左心衰竭所致肺水肿的综合措施之一，对肺水肿患者，能明显改善呼吸困难的症状，促进肺水肿的消退，其机理可能有两方面：a、降低呼吸中枢对肺部刺激的敏感性减少呼吸的过度兴奋。b、吗啡对外周血管有扩张作用使心脏的前负荷降低，心肌的耗氧量下降，心脏向肺输送的血量也减少。（四）吗啡使用的禁忌症：严重的肝肾功能不全支气管哮喘上呼吸道梗阻未明确诊断的急性腹痛一岁以内的的婴儿待产和哺乳妇女?二、哌替啶（pethidine），度冷丁（dulantin）Pethidine与吗啡的不同点：Pethidine的镇痛作用只有吗啡的1/10，等效剂量：10mgmorphine=100mgdolantinPethidine对心肌有奎尼丁样作用：a、直接抑制心肌收缩力b、抑制心肌的传导系统使用pethidine后特别容易发生低血压。三、芬太尼(fentanyl)及其衍生物Fentanyl及其衍生物舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）和瑞芬太尼（remifentanil）中，芬太尼在麻醉科使用最多，但其他衍生物也因各有特点，在临床上使用也逐渐增多。（一）fentanyl：芬太尼是目前临床麻醉使用最普遍的阿片类药物，临床使用的制剂是枸盐酸盐。1、药理学特点：镇痛作用强，芬太尼的镇痛效力是吗啡的100倍，度冷丁的1000倍，三种药物的等效剂量为0.1mgfentanyl=10mgmorphine=100mgpethidine芬太尼是u受体激动剂，并有剂量依耐的镇痛、呼吸抑制作用，大剂量可使意识消失。对吸入麻醉药MAC的影响，芬太尼能降低MAC值与剂量成正比，3ug/kg芬太尼能降低异氟醚的MAC50%。大剂量芬太尼（100ug/kg）可有效抑制应激性指标（血糖、皮质醇、游离脂肪酸、生长激素）的上升。芬太尼对心肌收缩力无抑制作用,但可引起心动过缓,心内直视手术时,芬太尼为主要的麻醉药物芬太尼无组织胺的释放作用芬太尼的成瘾性小芬太尼可引起恶心呕吐2、pharmacoknieticsoffentanyl芬太尼的脂溶性很强，容易通过血脑屏障而进入脑但静脉给药后发挥最大药效则需5-8分钟后。单次用药后持续时间很短，只有40~60min，反复使用则很容易在体内蓄积。芬太尼特别容易在胃壁及肺组织中储存，胃壁组织的含量可以高于血浆的两倍,静脉注射芬太尼后90min，可在血浆中形成第二次血峰。（二）舒芬太尼（sufentanil）与阿芬太尼（alfentannil）舒芬太尼为强效、长效的阿片类药物，其镇痛效能为芬太尼的5~10倍，作用持续时间为芬太尼的2倍，1979年合成。阿芬太尼为弱效、短效的阿片类药物，镇痛效能为芬太尼的1/3，作用持续时间为芬太尼的1/4，1980年合成。（三）瑞芬太尼（remifentanil）Remifentanil为芬太尼家族中的最新成元，由于其独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药物。芬太尼是1959年合成瑞芬太尼是1996年合成，2001年国产化，目前正在国内推广。瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，其主要特点是：瑞芬太尼是作用效能比芬太尼强而作用时间比芬太尼短，其作用强度是芬太尼的2~4倍，作用时间是芬太尼的1/4。1、瑞芬太尼的药理学特点：（1）药代动力学特性：结构：有功能性酯基团很容易被血液和组织中的非特异性酯酶水解血浆的假性胆碱酯酶不参与其代谢。a、代谢速率快b、肝外代谢明显C、代谢对肝功能的依附性低d、胆碱酯酶抑制剂不影响代谢（2）药物代谢的基本概念消除半衰期（t1/2）：是指药物的血浆浓度下降一半的时间，由于受分布容积和清除率的共同影响，并不能直接反映机体中药物的清除速度。如异丙酚最初的分布半衰期为2~8分钟，消除半衰期为1~3小时；分布半衰期和消除半衰期分别为30~70分钟和2~24小时不等。时量相关半衰期(contextsensitiveHalftime,T1/2CS),动态半衰期是指静脉注射中,任意时间停止输注后血浆浓度下降一半所需的时间，这一概念特别适合研究静脉麻醉药的药代动力学。（3）几种阿片类药物的时、量相关半衰期(4)瑞芬太尼的药效学特点：超强的镇痛作用：瑞芬的镇痛作用是芬太尼的7~10倍，在TIVA中，1μg/kg负荷剂量后以11μg/kg/min持续输注可获得满意的镇痛效果。有明显的剂量相关性，当血奖浓度达到5~8μg/L（相当于成人剂量0.2~1μg/kg/min)时达到封顶效应.对血流动力学的影响也是剂量依耐型：心肌收缩力下降心输出量下降心率下降，血压下降瑞芬太尼1µg/kg，iv.比芬太尼能更有效地抑制气管插管时的心血管副反应。呼吸抑制作用：和芬太尼家族其他成员一样，瑞芬太尼有很强的中枢性呼吸抑制用。肌肉强直作用：瑞芬太尼诱发肌肉强直的比例为11%，比芬太尼的8%要高。（5）瑞芬太尼在临床的应用TIVA的重要组成药物（包括诱导和维持）诱导1μg/kg；维持0.1~2μg/kg/min，与异丙酚联合非常满意门诊短小手术的麻醉辅助用药手术后镇痛:瑞芬制剂内有谷胺酸，不能硬膜外强给药瑞芬的优点突出；瑞芬的副作用明显。第三节阿片受体的半激动剂阿片受体的半激动剂是指对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物，此类药物主要激动К受体，对δ受体也有一定的兴激动作用，由于对阿片受体亚型的的作用不同，这类药物与纯粹的阿片受体激动剂有一些区别：镇痛作用弱呼吸抑制作用轻很少产生耐药性可引起烦躁不安一、喷他佐新（petozocine）又名镇痛新药理学特点：镇痛强