子宫内膜异位症的发病机制、诊断及治疗

中国妇产科资料网子宫内膜异位症发病机制、诊断及治疗中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院郎景和中国妇产科资料网子宫内膜异位症的新定义正常情况下，子宫内膜覆盖在子宫腔表面，如果子宫内膜在子宫腔以外的部位种植生长并且反复出血，引起症状，即称为子宫内膜异位症(Endometriosis)，简称内异症（EM）。内异症（EM）的现代定义是子宫内膜在子宫腔以外生长，引起病变或症状。内异症累及10%~15%的育龄妇女，发病率上升，有“现代病”之称。内异症引起的慢性盆腔疼痛、痛经和不育，严重影响妇女的健康和生活质量。内异症病变广泛，形态多样，极具侵袭和复发性，成为难治之症。中国妇产科资料网子宫内膜异位症的常见部位卵巢，子宫浆膜，输卵管，子宫骶骨韧带，子宫直肠凹，直肠，膀胱等处子宫内膜异位症病变分布盆腔的“沙尘暴”中国妇产科资料网盆腔外的子宫内膜异位症约占盆腔子宫内膜异位症的1％～10％可在身体各个部位，但以肠道、泌尿系腹壁及会阴切口、肺部等部位较多1920年Cullen创作的异位子宫内膜组织部位简图中国妇产科资料网我们将其认为是一种“良性癌”遗传性疾病炎症性疾病免疫性疾病“ABC”----ABenignCancer出血引起的疾病器官依赖性疾病激素依赖性疾病1998.QuibecIntEM中国妇产科资料网病因学种植学说体腔上皮化生学说遗传学说免疫学说医源性(直接移行)中国妇产科资料网内异症的发病转移理论（Metastatictheory）植入性(Implantation)----经血逆流种植侵入性(Invasion)----内膜细胞经血流及淋巴运送转化理论（Metaplastictheory）体腔上皮或间皮（Coelom-epitheliumormesothelium）化生“双转”或“DoubleM”理论中国妇产科资料网子宫内膜异位症的病因发病学说纷云，仍以经血倒流、种植，和体腔上皮化生为主要理论。关键在于科学解释模型建立临床循证中国妇产科资料网经血的逆流和种植经血的逆流是个颇为普遍的现象，达70-90%。而EM的发病只在10-20%。种植何以发生？也称种植并非罕见，又因何得以生长、出血，发生病变？WhydoesthisleadtoEMinsomewomen,butnotintheothers?E2PIL-6TGF-IL-1Others子宫内膜异位症不发展成为子宫内膜异位症经血逆流种植学说中国妇产科资料网经血倒流、种植要具备四个基本条件方可确立（4must）子宫内膜细胞必须通过输卵管进入腹腔经血碎片中的细胞必须是活的细胞必须有能力移植到盆腔器官组织上内异症在盆腔的解剖分布必须与脱落细胞的种植原理一致MustbeabletoenterMustbeviableMustbeabletotransplantMustbecorrelated中国妇产科资料网要突破“三道防线”1腹水2腹腔细胞—巨噬细胞、自然杀伤细胞（NKC）3腹膜细胞外基质（ECM）中国妇产科资料网“AAA”模式与“三部曲”A.Attachment:黏附A.Aggression：侵袭A.Angiogenesis：血管形成中国妇产科资料网粘附（Attachment）粘附是异位内膜“入侵”盆腹腔及其它器官组织的第一步。粘附包括同种细胞间脱离粘附及异种细胞间得以粘附。粘附分子是一类存在于细胞表面，介导细胞之间相互作用的家族。中国妇产科资料网细胞间黏附因子-1（ICAM-1，CD54）是非常重要的粘附分子，属于免疫球蛋白的超家族。在内膜异位症患者血清ICAM-1水平高于正常，且随期别而上升。粘附(2)中国妇产科资料网粘附(3)钙粘蛋白（Cadherein）为同种细胞间之调节分子，其复合体E-Cadherein、N-Cadherein可以抗侵袭，而其分子结构的破坏将使细胞间失去粘附，血清中SE-Cadherein上升（内膜异位症者高于正常）。细胞获得了侵袭性，细胞获得了迁徙（转移）能力。中国妇产科资料网侵袭（Aggression）侵袭的发生需要细胞外基质（ECM）的降解和重建。基质金属蛋白酶（MMPs）最为重要，EM患者之异位间质细胞中MMP2、MMP9表达增高，促进了种植侵袭。中国妇产科资料网血管形成（Angiogenesis）血管形成使异位内膜种植后生长的必要条件。血管内皮生长因子（VEGF）表达水平上升；血管形成抑制因子，血小板反应素（TSP-1）则水平下降。它们在不同病变中表达不一，表明不同病变的血管活性不同；它们在内膜异位症患者和非内膜异位症对照组表达不一。黏附侵袭血管形成图解AttachmentNeovascularizationProliferationMigarationInflammatoryreactionfibrosisPartialSheddingRedBlackWhiteHypothesisoftheevolutionofperitonealendometriosis中国妇产科资料网重要的发现是(1)内异症的在位内膜有强的粘附、侵袭和血管形成能力。内异症的在位内膜之Cox-2表达亦高，增加侵袭、血管形成。内异症的在位内膜之芳香化酶p450增加，促进雌激素合成和异位分泌。中国妇产科资料网EM在位内膜RANTES（RegulatedonactivationnormalTcellexpressedandsecreted,正常T淋巴细胞表达和分泌激活调节因子）表达强度RANTES－－单核巨噬细胞游出，激活（免疫异常，易发生粘连、血管形成）异位内膜受刺激－－RANTES正反馈“链式反应”重要的发现是(2)中国妇产科资料网第一类序列与已知基因的同源性高于98%，可以认为即是代表该基因，有14个这样的克隆；第二类序列在数据库里有高度同源的EST，其中有的与其同源EST完全相同，但所代表的基因的全序列尚未找到，这类的克隆有10个；第三类有4个，是未在数据库中找到高同源的序列的克隆，可能代表新的基因。重要的发现是(3)共克隆了32个差异片段。申请了Genebank注册号。大小介于300-1500bp。将已测序的差异片段分为三类：EM在位内膜基因差异中国妇产科资料网中国妇产科资料网是EM患者与非EM正常者在位内膜的根本差异；是异位内膜与在位内膜之间的一种差异；是不同人（即患者与非患者）经血逆流或经血内膜碎片是否“异地”粘附、侵袭、生长的关键；是“源头治疗”的理论基础是EM基因治疗的生物学依据。基因差异中国妇产科资料网(表面增强激光解析离子。化飞行时间质谱技术)—内异症特异性蛋白指纹图谱。27个差异蛋白质峰，内异症特异生物蛋白支持“在位内膜决定论”有望用于EM的早期、微创诊断蛋白质质谱分析（Proteomicspectra）重要的发现是(4)中国妇产科资料网分泌期在位内膜（非EM对照）光镜—分泌细胞增加，血管腔扩张电镜—分泌细胞微绒毛增多，延长细胞浆中细胞器（线粒体、高尔基体、核糖体）增加纤毛细胞增多，延长表明EM在位内膜形态差异，有强侵袭性、粘附性、血管丰富易于新生。“在位内膜决定论”的组织形态学基础和佐证。子宫内膜异位症的组织形态学重要的发现是(5)中国妇产科资料网之内膜腺体细胞、间质细胞表达（腺细胞间质细胞）促进血管新生为在位内膜生物学特点使然。重要的发现是(6)动物模型（鸡胚绒毛尿囊膜，CAM）ControlAnti-VEGF鸡胚子宫内膜异位症模型动物模型(猕猴EM模型)5只实验猴中，4只成功，2只形成异位囊肿1只未形成内异症病灶，盆腔情况极好猕猴的个体差异是模型成功与否的关键因素.在位内膜决定之。免疫可能不是EM的主要起因，但却是发生发展中的一个重要环节。子宫内膜在盆腹腔作为抗原可引起一系列免疫反应，内膜的性质是免疫反应结局的重要因素。再一次强调免疫反应是继发的，或者免疫应答，或者免疫耐受。重要的发现是(7)1号猕猴建模2个月，盆腔粘连明显，左阔韧带和右卵巢形成异位囊肿1号猕猴建模3个月，盆腔粘连明显，子宫底部见紫蓝色病灶猕猴子宫内膜异位症模型我们对内异症的理解“源头治疗”“标本兼治”粘附(Attachment)侵袭(Aggression)血管形成(Angiogenesis)AAA发病模式经血逆流Sampson学说在位内膜决定论70~90%经血逆流，10~13%发生EM人工流产不增加EM发生会阴EM只占0.87/万，CS疤痕EM只占3.0/万“基因差异是根本的差异”－－粘附、侵袭、血管形成等均不相同。“内因是根据，外因是条件，外因通过内因而起作用。”----毛泽东在位内膜决定论琉璃作品《众妙》“北京的沙尘来自西北，西北的水土改良、营造防护林就是保卫北京……”---老百姓说改变在位内膜的生物学、组织学特征源头治疗标本兼治阻止异位内膜的“生根、生长、生病”治疗已形成的病变（28字方针）减灭和去除病灶,缓解和消除疼痛改善和促进生育,减少和避免复发中国妇产科资料网程序及其治疗的理论意义粘连抗粘连粘附因子抗粘附因子侵袭抗侵袭MMPTIMP血管形成抗血管形成ECM破裂ECM修复中国妇产科资料网局部环境因素分解细胞因子、如IL1、IL8、TNF-a等可刺激子宫内膜基质细胞与纤维连接蛋白的黏附作用，或刺激整合素的表达或增加其敏感性，参与粘连形成。中国妇产科资料网二恶英（Dioxine）----重要的致EM环境毒物Tetrachorodibenzo-p-dioxine,TCDD氯代含氧三环芳香烃，通过AhR(ArylhydrocarbonReceptor)介导破坏内分泌系统，作用于免疫调节。1993年，弥猴模型，TCDD暴露，79％罹患EM。日本学者报告地区性污染造成人EM升高。UCSF试验TCDD上调RANTES（RegulateduponActivation,NormalTcellExpressedandSecreted),引起巨噬细胞集聚。诱导内膜间质细胞分泌RANTES蛋白。20中国妇产科资料网雌激素及其受体起重要作用反应的失控和ER升高使EM发展。17-HSD1催化E1转化为E2升高；17-HSD2催化E2转化为E1下降；细胞内E2升高。芳香化酶P450促进雌激素的合成。肾上腺卵巢芳香化酶抑制剂雄烯二酮脂肪组织、皮肤和异位内膜间质细胞中芳香化酶E1E2GnRHaPH单元促性腺激素17-HSD-1－－－－17-HSD-2中国妇产科资料网Aromatase17--HSD-117--HSD-2手术去势，GnR