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12、变更控制吴军2009.08合肥2变更控制什么是变更？变更控制的对象变更适用的范围变更的分类变更的级别变更处理的流程变更控制的原则变更文件的管理3什么是变更控制？？？对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）对制造可重复性有影响的活动控制。4为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。5《药品生产管理规范》（专家意见稿）第二百六十五条企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。第二百六十六条应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。第二百六十七条任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百六十八条任何与GMP有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。第二百六十九条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百七十条变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。第二百七十一条质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。6变更控制的原理7变更控制的范围适用于注册批产品生产后的任一变更适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动制药过程控制的对象•规格标准和方法•生产设备•公用系统•材料（标签）•供应商•工艺流程8变更控制的步骤1变更发起2变更评估3变更审批4变更执行5变更执行确认9步骤1：变更发起变更的发起原因研发纠正与预防措施过程控制审计结果风险管理创新。。。10步骤1：变更发起变更申请的内容：变更申请部门变更申请日期变更计划实施日期变更的内容变更申请的性质（永久、临时）变更项目的描述现状变更理由变更实施方案介绍风险评估报告、财务评估报告（必要时）附件：变更项目的详细方案必要的技术报告11步骤1：变更发起变更的类型计划性变更临时性变更仅对一段时间或若干批次有效按计划变更执行非计划性变更按偏差处理属永久性变更按计划性变更执行12步骤1：变更发起变更的级别O级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。1级变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。2级变更：与注册法规相关的变更。13步骤1：变更评估变更变更影响的范围程序文件体系供应商、合同方验证培训注册/法规14步骤2：变更评估评估的人员：生产人员质量保证研发人员注册人员法规事务专业技术人员/工程师安全/环保专业人员上一级部门其它15步骤2：变更评估评估的结果：确定变更的内容和措施制定措施的负责人制定具体的实施措施要求变更措施的完成时间16变更评估项目（以工艺为例）培训文件管理/操作程序BOM工艺路线数据表处方BPR制剂部分灌装部分清洁部分包装部分检查部分PIC部分物料平衡GMP工艺验证验证草案验证报告验证批数再验证清洁验证验证草案验证报告验证批数再验证稳定性研究加速稳定性考察长期稳定性考察17变更评估项目（以工艺为例）ERP系统数据库更新库房信息QC信息物料清单设备清单物料影响到相关产品涉及到委托加工方涉及到委托实验室升级或起草质量协议创建新的物料编码影响到供应商法规相关信息和支持文件备案审批后的执行18变更评估项目（以试验方法、标准为例）人员实施培训文件影响的程序质量标准需新标准的说明需微生物评估影响剂量的准确性影响取样说明需要供应商批准实验室设备需新的设备设备需要验证、校验分析影响当地方法的开发/验证/确认影响批次整体考察影响参考标准19变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）物流影响当地相关产品需告知购买/运送需要新的或升级质量协议需要更改已处理的订单影响库存限制产品的陪送体系需要新的或更新稳定性研究需要在实验室管理系统更新数据影响合同实验室的资格状况及服务协议法规与当地法规文件冲突需要在当地政府机关备案等待批准后才实施20步骤3：变更审批审核人员相关部门注册部门质量授权人变更管理委员会审批的结论批准有条件批准不批准21步骤4：变更执行原则未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更执行按照变更方案执行变更措施变更措施中的临时变更对评估评估预计不足，导致变更结果的失控完成书面执行报告确认措施执行结果完成日期必要的书面报告记载22步骤5：变更执行确认确认部门：QA部门确认内容：变更措施执行情况变更措施有效性的评估变更正式执行日期各项变更措施相关文件的关闭23变更处理相关部门的职责变更申请部门提供详细的变更方案、依据、变更的执行变更前的人员培训QA确认变更内容和支持的依据对变更执行结果进行确认变更处理文件的归档24变更文件的管理变更申请的使用相关部门工作现场变更申请的存档确认所有的内容相关变更内容执行的记载变更申请的回顾定期的汇总总结25案例1：检验方法改进2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法，QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。检验方法的变化注册标准的复核SOP的更新方法验证26案例2：新供应商增加2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）稳定性试验考察合格供应商评定工艺验证27案例3：生产场地调整2007年4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。设施资料完善SOP修订部分设备验证人员培训28案例4：设备改进2007年4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。设备验证工艺验证预防维修SOP、批记录更新29案例实践：水系统增加用水点用水的目的与水质标准的符合性增加用水点对风险评估对原有系统的影响对环境区域的影响GMP法规的评估项目实施方案的评审验证的实施SOP的修订监测运行操作培训采购生产的影响的评估30质量受权人对变更控制的关注点自身的知识、经验和能力关键的环节程序/过程问题时间–如变更所需要的准备过程时间使用的方便性–如使用者和审查者实际所需时间正确的信息–如审查时非经常性要求额外信息符合变更的限度–如衡量利弊后最小投入变更控制的执行提出的变更达到预定的结果能使预期外的变更以适应已有变更体系没有实施变更变更导致事先没有估计到的法规上的问题计划外和计划内变更之比过高31谢谢