食品质量保证协议

1陈涛GastroPlus体内外相关性及虚拟生物等效性考察-案例操作[e-mail]上海凡默谷2主题内容基于Johnon溶出模型预测体内PK基于Z-factor溶出模型预测体内PK基于Weibull方程预测体内PKA级IVIVC模型的搭建虚拟生物等效性试验3制剂体外与体内溶出-体外溶出实验没有统一标准-溶出方法、介质类型及体积、转速等条件的改变，都会使得测定曲线的差异-希望能够反映体内特征，区分不同处方的特性-体内过程复杂多变，且没法较好实时监测-肠道体积、蠕动、pH值、转运时间、肠绒毛面积等因素的改变，都会导致溶出的改变与差异-因此，一直在寻求通过体外反映体内情况，建立体内外相关性4lsdCChDAdtdMNernst-Brunner方程NrA24334ruMVuMNuMrA3ulsdMCCrhDdtdM3D=扩散系数ρ=粒子的密度r=球型颗粒的半径h=扩散层厚度Cs=溶解度/药物在饱和溶液中的浓度Cl=肠腔各部位的溶解度(Md/V)MdandMu=已溶及未溶出药物的量rCsClh到液相表面的距离浓度经典的溶出方程51.Johnson(适用于非球型的药物颗粒溶出评价)2.Wang-Flanagan(仅用于球型颗粒的溶出评价)tulstdMCCsshrDdtdM,21tulsttdMCChrrDdtdM,1113Lu,PharmRes1993,10:1308-1314Wang,JPharmSci1999,88:731-738s=(长度/直径*)–对于球型颗粒，该数值为1*在原始的Johnson溶出方程中，s=length/radiusrCsClh到液相表面的距离浓度长度直径Johnson溶出模型6参数数值备注分子量~250g/mol未列举具体的分子量数值logD3.7@pH1.03.6@pH4.02.1@pH6.01.2@pH7.01.数据来自文献2.需要确认选择哪个pH的数据作为ReferencelogD的参数输入?pKa4.54文献报道数据溶解度pHSw(mg/mL)1.文献报道数据2.多个pH条件下的溶解度，到底选择哪个pH作为ReferencepH?3.Load溶解度随pH变化的曲线后，并在pKatable进行FitModel之后，与文献报道的pKa数值有差别，该如何考虑?4.模型通过Match实验溶解度曲线之后，得到优化的pKa数值4.459，溶解因子SolubiityFactor为136.41.22.03.04.05.06.07.07.50.0210.0220.0230.0290.120.532.443.31肠道透膜能力5.3*10-5cm/s@Caco-2细胞实验1.来自文献数据2.GastroPlus内建了相关的公式，将实验细胞的表观渗透系数转为人体空肠有效渗透性案例操作-DrugX吸收相关的参数7参数数值备注生物体相关溶解度介质溶解度(mg/mL)1.基于结构式预测的数据2.根据输入的溶解度，预测得到胆酸盐的增容因子为5417.93.通过该参数的导入，发现对PK模型结果影响不大，因此也可采用预测的生物体溶解度SGFFaSSIFFeSSIF0.01990.520.75沉淀时间900sGastroPlus默认数值扩散系数0.86*10-5cm2/s基于GastroPlus内建公式进行计算得到粒子密度1.2g/mLGastroPlus默认数值粒径25μm1.软件默认数值2.未调研到文献报道该药物不同粒径的制剂，其PK有明显差异3.也可进一步执行参数敏感性分析(PSA)，考察粒径是否明显影响吸收给药体积250mL口服药物时喝水的体积，一般都设置为250毫升，也可以根据参照的PK实验的安排进行调整剂型、剂量静脉、速释口服及缓释根据文献报道或者参比制剂的剂型特征进行设置；部分情况根据PK特点做了相应的调整案例操作-DrugX吸收相关的参数8参数数值备注全血/血浆药物浓度比0.55文献报道数据血浆游离药物分数1%文献报道数据生物利用度~100%生物利用度高，来自文献报道清除率西方人：3.56L/h中国人：2.30L/h1.DrugX主要在肝脏内代谢清除，大部分以代谢产物的形式经肾脏排出；其中肝脏代谢酶P4502C9为其主要的代谢酶；2.西方人的清除率数值是基于人体静脉数据采用PKPlus模块计算得到；中国人的清除率则根据2C9的基因多态性特点进行了适当调整；3.DrugMetabPharmacokinet.2013;28(1):28-37;PharmacogenomicsJ.2014Feb;14(1):85-92.分布体积(Vc)及分布特征0.0883L/Kg体内呈现二房室分布基于静脉PK数据，采用PKPlus模块计算得到Vc数据，且体内表现为二房室的分布特征PK实验数据1.模型中所有静脉、速释口服的人体PK数据均来自于文献，将文献中报道的药时曲线图保存.jpg格式，然后采用Digit软件提取图片中的数据点；2.参比制剂的缓释PK数据，来自原研厂家国内开展的临床实验数据。案例操作-DrugX处置相建模参数9静脉给药模型搭建-欧美，男性，71.8Kg-静脉滴注359mg-模型搭建方法-直接输入上述统计的各项建模参数，并通过软件进行PK曲线的模拟-初步的建立的模型结果显示预测的PK曲线与实测的数据点基本吻合-实测血药浓度-时间数据点来自文献，然后通过Digit软件提取出来(出于保密，未列举文献出处，后续模型实测数据点也为相同处理方式)10静脉给药模型验证欧美，男性，76.9Kg，静脉滴注800mg，模型参数来自默认收集的参数中国，男性，58.8Kg，静脉滴注200mg，默认参数预测的PK曲线偏低，降低了清除率数值11速释口服给药PK模型的搭建欧美，男性，68Kg，口服速释片剂200mg，采用默认的人体空腹ACAT模型，STT=0.25h基于模型分析与调试，模型昀终选择自定义胃中转运时间减小预测误差，新的STT=0.50h12速释口服给药PK模型的验证欧美，男性，75.5Kg，口服速释片剂400mg，STT=0.5h，所预测的结果可以重现文献结果欧美，男性，76.9Kg，口服速释片剂800mg，STT=0.5h，预测的结果基本与文献数值一致13胃肠道溶出与吸收曲线-Johnson模型计算得到的该药体内溶出曲线-红色曲线；-体内0.5小时，溶出达到50%左右；-体内0.85小时，溶出达到80%左右；-体内1.5小时，溶出达到100%左右。14主题内容基于Johnon溶出模型预测体内PK基于Z-factor溶出模型预测体内PK基于Weibull方程预测体内PKA级IVIVC模型的搭建虚拟生物等效性试验15lsutuudCCMMMzdtdM3/20,,0,z值替代且通过体外溶出数据及其实验条件计算得到rhD3Takano,PharmRes2006,23:1144-1156-pH，胆酸盐，粒径等因素对溶解度的影响与模型调整，适用于Johnson和Z-factor等所有模型；-胆酸盐对扩散系数的贡献与模型调整，不反映在Z-factor溶出模型中的；-Z-factor溶出模型，常用于对BCSII类速释制剂体内溶出特征的描述Z-factor溶出模型16如何计算得到Z-factor数值可打开多个.dsd的体外溶出曲线文件，并逐一计算每条曲线的Z-factor数值，导出到模型中进行PK预测，也可生成Z-factorvs.pH曲线加载到模型中17体外表现不同的释放速率，但是却得到相近的Z-Factor数值?lsutuuDCCMMMzdtdM3/20,,0,rTDw3左图列举了一个制剂在不同溶出介质的溶出曲线，如果制剂真能干没有特别的辅料，如增溶剂等，API在不同介质中的溶解度即可反映该制剂的体外溶出特征，将得到一个相似的Z-factor数值。Z-factor:反映API或制剂因素18如果制剂的溶出速率受到处方因素(如辅料等)的影响，那么此时不同的体外溶出速率将得到不同的Z-factor数值Z-factor:反映API或制剂因素19搭建狗体内相关性模型搭建筛选溶出条件（A，B，C）采用GastroPlus软件Z-factor溶出模型评估三种制剂，在三种不同介质下的溶出曲线与狗体内PK的相关性PK模型种属外推基于动物的PK模型，结合制剂学数据，分别预测A，B，C三种制剂在人体内的PK曲线人体虚拟BE预测基于GastroPlus群体模拟功能，比较制剂B，制剂C分别与制剂A是否生物等效性。文献大鼠&狗的静脉及口服给药的PK曲线软件中设置相同的实验条件并预测PK曲线与实测数值进行准确性的比较PK模型的验证案例操作-拉西地平模型搭建RSCAdvances,2015,5,19844-19852.DOI:10.1039/C4RA16017GYangB,WuC,JiB,WuM,HeZ,ShangL,SunJ.(2016)AsianJ.Pharm.Sci.Mar2120验证性的PK模型-大鼠及狗21溶出方法：USPApparatus2(桨法)仪器转速：50r/min介质体积：500mL介质类型：FaSSIF,FaSSIFc和FaSSIF-V2三种制剂的体外溶出曲线22Z-factor溶出模型-数据输入与计算23制剂A制剂B制剂CFaSSIF0.0100.0590.021FaSSIF-V20.0120.1990.045FaSSIFc0.0008110.025/三种制剂计算得到的Z-factor数值(unit:mL/mg/s)计算溶出因子24Theobserveddataismeasureddata-“DrugDev.Ind.Pharm.,2012,38,1099-1106”and“J.Chromatogr.BAnalyt.Technol.Biomed.LifeSci.,2014,945-946,121-126”模拟结果提示：对于这三种制剂，FaSSIF-V2溶出介质的曲线拟合出的PK曲线昀能与实测数值吻合即该介质对应的溶出条件是昀能反映拉西地平在体内的释放过程建立狗体内外相关性25主题内容基于Johnon溶出模型预测体内PK基于Z-factor溶出模型预测体内PK基于Weibull方程预测体内PKA级IVIVC模型的搭建虚拟生物等效性试验26Weibull方程Max为总溶出量(%)，T为滞后时间(h)，f1为1相的溶出分数，f2为2相的溶出分数(f1+f2=1)，b1和b2为分别为1相与2相的形状因子，A1和A2为对应相的时间标度。根据f1和f2的取值情况，可分为单Weibull方程与双Weibull方程，以满足不同制剂的释放行为27•采用Weibull方程对体内PK曲线进行去卷积计算•GastroPlus提供单、双-Weibull方程用于优化体内释放曲线的微分计算过程，可覆盖大部分药物的体内释放特征。Weibull溶出曲线28DrugX体外溶出数据Time(h)30rpm,pH6.050rpm,pH6.050rpm,pH5.8100rpm,pH5.830rpm,PH5.530rpm,PH5.000.000.00.00.00.00.59.514.39.512.76.03.2121.129.619.424.813.46.9241.953.735.644.126.614.2358.370.748.458.837.820.8471.181.557.970.547.426.5686.391.172.585.862.635.7892.093.982.092.073.242.91094.194.987.893.279.848.81295.195.690.394.483.853.9上市参比制剂体外不同条件下测定的溶出曲线(篮法)29体外溶出实验条件A-pH4.5,50rpmB-pH4.5,75rpmC-pH6.8,50rpmD-pH6.0,100rpm模拟结果提示：采用当前建