万古霉素个体化给药模式的建立和临床应用

上海瑞金医院药剂科何娟医药携手守护生命——基于PPK的万古霉素个体化给药模式的建立和临床应用•三环糖肽类抗生素•1958年FDA正式批准其临床使用•抗菌谱：对多种革兰氏阳性菌（包括MRSA）有抗菌作用，对葡萄球菌杀菌作用，对肠球菌有抑菌作用•全球出现9株VRSA，2010年的数据显示我国还未出现VRSA•天然耐药：所有革兰氏阴性菌、分支杆菌等美国感染病学会、美国药师学会和感染病药师学会共同推荐了“万古霉素治疗指南”2009年我国推出“万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）”2011年万古霉素的地位与万古霉素相比，近年来上市的新药如利奈唑胺、达托霉素、替加环素对MRSA的治疗并无优势，临床治愈率并无显著提高，且价格昂贵！时间依赖性抗菌药最佳杀菌浓度4-5倍MICPAEAUC/MICTMIC肾毒性间歇输注法连续输注法万古霉素的特点万古霉素的特点•初始剂量应按实际体重计算(15-20mg/kg,1次/8-12h),包括肥胖的患者•后续剂量应根据实际血药浓度进行调整，以获得目标治疗浓度•与间断给药方案相比，持续输注并不能有效改善患者预后•证据等级Ⅱ，推荐强度A依据：美国感染病学会、美国药师学会和感染病药师学会共同推荐的“万古霉素治疗指南”肾功能正常患者推荐给药方案：15～20mg/kg，q12h，ivgtt成人常用量：1.0g，q12h，ivgtt如果病情严重：25～30mg/kg负荷剂量依据：万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）依据：美国感染病学会、美国药师学会和感染病药师学会共同推荐的“万古霉素治疗指南”谷浓度监测频率•长期治疗≥1次•短期治疗≤1次•15~20mg/L：1次/w•临床症状监测人群•处于肾毒性危险的患者•谷浓度在15-20mg/L•长期治疗＞5d浓度范围•防止耐药＞10mg/L•重症感染15~20mg/L监测方法第4次给药之前半小时•TDM监测的滞后性和费用问题•PPK模型结合Bayesian反馈法能够准确预测万古霉素的浓度，可用于个体化给药方案的制定•国内尚无万古霉素的PPK模型•JPKD(JavaPKforDesktop)是新一代的临床药动学软件，可以利用贝叶斯反馈法来估算个体药动学参数依据：批量计算•病例收集：收集我院接受万古霉素治疗的2010年1月-2013年12月住院患者病例，记录年龄、性别、体重、临床诊断及肝肾功能等信息•给药方案：患者按常规给药方案（1gq12h或0.5gq8hivgtt）达稳态测谷浓度•入选标准：年龄（18-80）岁；万古霉素应用期间有做剂量调整且有稳态谷浓度测定数据者•排除标准：严重肾功能不全者（CLcr50mLmin-1），合并用药者（甘露醇、多巴胺、多巴酚丁胺、呋塞米）研究方法•模型验证•将患者个体化信息输入JPKD-vancomycin，使用贝叶斯反馈法估算出患者个人的药动学参数•输入第二次的万古霉素给药剂量和给药间隔，由软件依据上述参数预测出更改剂量后的谷浓度数据•计算预测浓度（PRED）与实测浓度（DV）的权重偏差（WRES），考察该软件的预测能力•WRES=∣PRED-DV∣/DV×100%研究方法项目mean±SD病例数68血样数102男/女32/36年龄(Year)55±20体重(Kg)61±10Scr(μmol·L-1)81.4±79.3BUN(mmol·L-1)6.3±4.1ALT（U·L-1）41.9±11.4AST（U·L-1）37.2±14.5日剂量(mg·d-1)1641.1±529.4血药浓度(μg·mL-1)13.4±8.6研究结果表1.万古霉素病例收集详细信息(mean±SD)患者编号实测浓度预测浓度权重残差患者编号实测浓度预测浓度权重残差116.315.723.56%166.67.5814.85%25.15.426.27%1717.116.245.03%35.86.023.79%1817.919.016.20%48.39.6215.90%196.27.5822.26%510.29.625.69%2011.310.1610.09%68.86.526.14%211411.716.43%715.512.4519.68%2276.467.71%88.76.525.29%2211.713.8518.38%98.79.6210.57%2326.125.651.72%1014.712.4515.31%2420.222.5511.63%1113.411.5214.03%2518.618.630.16%1210.39.626.60%2619.218.632.97%1314.313.952.45%2715.416.537.34%149.311.0719.03%285.16.221.57%147.58.7216.27%2910.711.557.94%156.88.7228.24%306.76.079.40%表2.部分患者使用万古霉素的稳态谷浓度预测及验证结果研究结果•实测浓度（DV）:11.71±5.15μg·mL-1•预测浓度（PRED）:11.55±5.19μg·mL-1•权重偏差（WRES）:11.6%±7.9%研究结果临床应用实例肾功能不全患者万古霉素个体化给药设计：•邵某,女性,68岁,体重65kg,诊断为SAP（胆源性）•万古霉素0.5g，qd（CLcr37.6mLmin-1），谷浓度6.1μgmL-1•打开UDBM-vancomycin研究模版，输入万古霉素给药方案等信息，贝叶斯反馈程序运行数据文件•CL(L/h/kg)=0.0352±0.0012，V(L)=1.0086±0.0829•调整给药方案为0.5g，q12h•预测浓度（PRED）：14.9μgmL-1•实测浓度（DV）:15.1μgmL-1•权重偏差（WRES）:1.3%临床应用实例肥胖患者万古霉素个体化给药设计•孙某，男，67岁，身高175cm，体重110kg•入院诊断：感染性休克；直肠癌切除术后•万古霉素0.5gq6hivgtt（CLcr95.7mLmin-1）,谷浓度为5.9μgmL-1•打开UDBM-vancomycin研究模版，输入万古霉素给药方案等信息，贝叶斯反馈程序运行数据文件•CL=0.0723±0.0291L/h/kg，V=0.3350±0.3987L•调整给药方案为1gq8hivgtt•预测浓度（PRED）：11.23μgmL-1•实测浓度（DV）:12.60μgmL-1•权重偏差（WRES）:10.87%•万古霉素个体化给药设计表•患者基本信息：•姓名：性别：年龄：体重：肌酐：BMI：•白蛋白：肌酐清除率：临床诊断：•潜在的病理生理学情况：•感染部位：病原菌：引流：•液体渗出（胸膜炎：纵隔炎：腹水：心包炎：其他：）•透析：CVVH：CVVHD：CVVHDF：其他：•水化状态：脓毒血症：血液恶性肿瘤：VAP：•微生物学培养结果及患者的用药信息：•病原学：MIC：•合并用药：甘露醇；多巴胺；多巴酚丁胺；呋塞米•万古霉素给药方案：0.5qd0.5q12h•0.5q8h0.5q6h1gq8h•临床药师建议及理由：注：由于药师无处方权，以上建议仅供临床参考药学监护表格万古霉素临床应用影响因素肾毒性实际体重肾功能谷浓度