辅助生育促排卵治疗

生殖内分泌的基本概念下丘脑垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？相关腺体皮层下丘脑垂体促性腺激素释放激素（GnRH）垂体卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）卵巢甾体激素：•雌激素（E2）•孕酮（P0）•睾酮（T0）蛋白激素•抑制素-激动素（Inhibin-Actin）上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级有副反馈也有正反馈作用基础体温、激素水平与子宫内膜11428基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜卵泡黄体雌激素孕激素FSHLH月经卵泡期排卵期黄体期月经天数卵泡的发育一个卵泡从开始生长到最终成熟需约85天募集（MC1-4天）--选择（MC5-7天）--优势化患者群的定义排卵诱导采用何种临床手段需要了解寡排卵／无排卵的原因WHO1类低促性腺激素性机能不全无排卵WHO2类正促性腺激素性机能不全无排卵WHO3类高促性腺激素性机能不全无排卵WHO1类低促性腺激素性机能不全性无排卵这组妇女(5-10%)通常无月经她们的FSH水平低或低／正常，且(E2)水平低WHO2类正常促性腺激素性机能不全性无排卵•临床上遇到得最多的无排卵妇女(70-85%)•FSH和E2水平正常，而黄体生成素(LH)水平可能正常或升高•这组妇女包括多囊卵巢综合征(PCOS)的患者，且占大多数WHO3类高促性腺激素性机能不全性无排卵占无排卵病例的10-30%主要原因是成熟前卵巢衰竭通常对治疗无反应排卵障碍的临床诊断无排卵的症状内分泌功能的测定排卵监测排卵的监测基础体温测定最低点宫颈黏液Insler评分8-10分B超监测最大卵泡直径22-24mm激素的测定尿黄体生成激素（LH）+血清雌激素(E2)选择最佳扳机时间注射hCG排卵障碍的治疗-诱发排卵随着生殖医学的进展，治疗目的不同，在概念上又分为超排卵一般诱发排卵单卵泡无排卵PCO(WHOII型)WHOI型多卵泡无法解释的亚生育状态IUIIVF卵巢刺激策略排卵诱导控制性卵巢刺激超排卵（Superovulation）以药物的手段在可控制的范围内诱发多个卵泡的发育和成熟，又称为控制性超排卵,治疗的对象可以有正常的排卵功能。用于辅助生育技术（IVF、ICSI等）刺激超排卵周期，目的是增加获取的成熟卵子的数目，通过选择优质胚胎而提高妊娠率，并提供多余的胚胎冷冻和以后的移植和供胚。诱发排卵（InducedOvuiation）在有排卵障碍的情况下采用药物和手术的方法诱导排卵的发生，一般以诱导单个卵泡或少数卵泡的发育为目的。理想的COH用药物对卵巢进行超常的刺激以得到适当多数目的高质量的卵子用药后体内的内分泌环境及子宫内膜条件要适合胚胎的着床、生长、发育尽量减少副作用如卵巢过度刺激综合征（OHSS），整个过程可以被人们所调控虽然到目前仍没有一种COH方案可以完全满足上述条件或适合所有病人，但随着人们经验的积累及新药研制成功，COH也在不断改进及完善。方案非体外受精（试管婴儿）用促排卵方案–克罗米酚促排卵–促性腺激素促排卵IVF用促排卵–长方案–短方案非卵巢性闭经个体化促排卵的有关问题第一代：克罗米芬等；(一种抗雌激素药物,首次应用于1959年)第二代：HMG；第三代：FSH第四代：重组药物（FSH，LH）科技含量高——高定价，受保护；批量生产，来源无限——低成本；高纯度——没有批间差异一代产品是另一代产品不足的补充，没有谁比谁好的问题。对于个体病人来说，哪一种能使其怀孕而又花钱最少，这个药品对她来说就是最好的。克罗米酚促排卵CC在过去的30年中被广泛用于治疗无排卵性不孕症，持别是PCOS的妇女。CC在多数情况下诱导单个卵泡发育，OHSS发生率低，多胎妊娠率低。价廉，安全，有效，在21世纪仍是应用最广泛的促排卵药物之一。CC是抗雌激素（E）类药物，主要用于下丘脑-垂体水平竞争E受体，降低E水平，阻断内生E的负反馈作用，诱发下丘脑产生GnRH，刺激垂体分泌FSH、LH，以促进多个卵泡的发育。CCCC不良反应与用量大有关系，最常见的是面潮红（10%），腹胀或酸痛（5.5%）,乳房不适(2%)，恶心、呕吐（2.2%）,视力障碍(1.5%),头痛(1.3%)。CC促排卵率达80%-90%，但妊娠率仅为40%，而且不改善卵母细胞质量，因此对月经周期规律或排卵正常的妇女并不能改善其妊娠率适应症无排卵患者–体内正常雌激素水平–单用黄体酮撤退有出血黄体功能不好常规用法自然月经或人工诱发月经周期第5天开始，最初用100mg，每日一次，共5天，停药后隔日一次B超监测，待卵泡直径≥18mm时给予HCG使卵泡最后成熟并排卵，指导同房或人工授精。•建议在最后一次服药后5天开始性生活,隔天一次,共8天.CC80%排卵发生在停药后5-10天10-15%在停药后11-15天排卵枸橼酸克罗米芬排卵率80%妊娠率30-40%WHOII类患者用枸橼酸克罗米芬诱导排卵的累积排卵率和活产率369120255075100启动枸橼酸克罗米芬后的时间(月)累积百分比首次活产(n=98;38%)首次排卵(n=194;75%)ntotal=259Imanietal.FertilSteril2002;77:91–7用CC诱发排卵失败的原因：未发生排卵形成LUFs有卵泡生长，停药21天以上未发生排卵LUFs的发生率高达31%，而自然周期仅为10%出现CC抵抗使用CC150mg×5天无效时应怀疑（LH↑T↑肥胖合并胰岛素抵抗双卵巢增大）抗雌激素作用宫颈粘液/内膜/LH分泌治疗6个月后,妊娠率非常低,继续下去没有意义提高CC促排卵效果采取的措施增加剂量，延长用药时间糖皮质激素溴隐停促性腺激素手术激光打孔OC：抑制下丘脑-垂体-卵巢轴提高CC促排卵效果采取的措施增加剂量：Gysler发现50%患者用50mg即可导致排卵，74%患者增加至100mg方可排卵，仍有28%者150mg时仍不排卵，18%者250mg时也无排卵发生。提前用药于月经周期的1—3天应用。研究认为早用CC尽管从月经来潮到排卵时间缩短了，但最后一次CC到卵泡成熟的时间却延长了，这就使外周感受组织（子宫颈子宫内膜）有时间摆脱抗雌激素作用。而且研究表明早给药可使卵泡晚期的血流阻力下降。提高CC促排卵效果采取的措施OC：抑制下丘脑-垂体-卵巢轴监测卵泡监测卵泡至最大卵泡直径为1.8-2.2cmHCG5000-10000单位肌肉注射–卵泡数量越多则注射HCG的量应相应减少–如果1.4cm以上的卵泡超过4个则不注射HCG，以避免出现过度刺激综合症肌注HCG36小时行IUI或指导同房第16天如果未来月经，可查尿HCG了解是否怀孕合并用药－雌激素内膜薄长期应用克罗米酚，体内雌激素活性下降，导致宫颈粘液和内膜发育的异常戊酸雌二醇（补佳乐或协坤）0.5mg～1mg、倍美力0.3mg以及其他天然雌激素月经第5天开始每天1次，连用25天不可用乙烯雌酚等合成雌激素，会引起幼女阴道透明细胞癌合并用药－FSH或HMG卵泡发育不好尿促性素（HMGFSH/LH=1:1）国产HMG于1983年应用与临床，已成为高效、重要的促排卵制剂之一。每安剖含有FSH及LH各75单位，直接促卵泡成熟发育。1-2支/d，随时调整用药剂量（递增、递减、停顿）需要密切监测卵泡发育，防止过度刺激综合征的发生合并用药高水平的LH及T对卵子的质量及卵泡发育均有影响，因此在促排卵前应降低LH和T水平改善内分泌环境。方法：可用口服避孕药和Diane-35（cpa2mg、乙炔雌二醇35ng）。对于雄激素明显增高者可加用雄激素受体拮抗剂安体舒通40—80mg，qd或肾上腺皮质激素。对存在胰岛素抵抗者给予二甲双胍500mgtid抑制糖原异生，促进周围组织对葡萄糖的利用，增强周围组织对胰岛素的敏感性。CC抵抗的对策-腹腔镜下手术治疗：适用于无明显代谢性紊乱、不肥胖者。目的使卵泡膜下大量不成熟卵泡液得到引流，破坏一定量的卵巢基质使E和T水平下降，促进自发排卵效果术后LH↓维持2个月低水平后缓慢上升，同时E↓，2W后恢复；T↓排卵率升高，周期妊娠率25%CC抵抗的对策-腹腔镜下手术治疗：方法：每侧卵巢表面打8—10孔，深5mm，直径3—5mm。优点：创面小、粘连少、同时可了解盆腔情况。缺点：没解决内分泌紊乱的根本因素，效果短，若术后3个月未妊娠，则宣告失败。由于卵巢组织受到破坏，影响以后卵巢的反应性。IVF促排卵方案TheProgramsofOvulationInductionUsingGnRHa.Short-5051015202530GnRH-aFSHorHMGhCGLong常用药物促卵泡素（FSH）FSH/LH=75:1HP-FSH（高纯FSHFSH/LH=75:0.1）Gonal-F（基因重组FSHFSH/LH=75:0）瑞士Serono公司75IU/支生物标称－质量标称常用药物促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）：天然为十肽。目前常用的几种制剂阿拉瑞林（珠海丽珠）150μg/日达必佳（德国辉灵）0.1mg/支，1支/日Buserelin（德国）600-900μg/日，喷鼻长方案机制用GnRHa降调节的原理，完全抑制自主促性腺激素分泌，特别是排卵前LH高峰在前一周期黄体期开始用药，避开一过性促性腺激素高峰从早卵泡期开始用外源性促性腺激素促卵泡生长适应症准备行体外受精年龄小于35岁血FSH10miu/ml方法在进行IVF前一个或数个周期应用短效避孕药，如妈富隆在月经的第一天开始应用短效避孕药，至周期21天开始每日GnRH-a0.1mg下一次月经的第二天时，改为每日GnRH-a0.05mg加HP-FSH225IU第八天开始监测B超和E2水平至少有3个大于18mm直径的卵泡时，停用GnRHa和HP-FSH，给予HCG10000IUimHCG注射后36小时取卵加用HMGFSH的作用是甄选优势卵泡，而LH的作用是促卵泡成熟一般于卵泡普遍达到10～14mm时加用HMG有过度刺激可能者慎用短方案适应症准备行体外受精年龄大于35岁血FSH10miu/ml过去用长方案反应不好机制在早卵泡期开始应用GnRHa利用发生降调节之前的一过性内源性FSH高峰与外源性促性腺激素联合作用募集卵泡以后持续GnRHa作用抑制自主LH高峰外源性促性腺激素促卵泡生长方法月经第2天开始每日GnRH-a0.1mg及HP-FSH225~300IU第八天开始监测B超和E2水平至少有3个大于18mm直径的卵泡时，停用GnRH-a和HP-FSH，给予HCG10000IUHCG注射后36小时取卵ET后黄体支持HCG1500单位隔2天注射一次，共3次黄体酮40mg～100mg每日一次如果有卵巢过度刺激综合征的危险则不用HCG预防体会：预防为主高危人群，严密监测；Gn及HCG用量；取消周期，coasting，冷冻胚胎；提前取卵（注射HCG后10和36小时）；取卵时尽可能吸取所有卵泡；黄体支持：黄体酮，不用HCG；及早应用白蛋白预防：降低游离E2和有害因子预后：OHSS是一种自限性疾病，如果给予及时、恰当的治疗，一般在10-14天治愈，一旦妊娠可加重OHSS，症状可持续2-3个月，多数患者不会出现严重后遗症，但是也有不可预测的情况，出现肾衰、肝功损害、血栓形成、栓塞引起的神经系统障碍、ADRS甚至危及生命。